🧪 Отчет с места событий — Блистерная упаковка шприцев
Большинство неисправностей в блистерной упаковке шприцев можно предотвратить — они возникают ещё до того, как машина выполнит хотя бы один цикл.
За 20 лет эксплуатации машины для упаковки шприцев в блистеры Путешествуя по Юго-Восточной Азии, Латинской Америке и Ближнему Востоку, я с болезненной регулярностью наблюдаю, как повторяются одни и те же ошибки. Речь идет не о случайных поломках оборудования. Решения по технологическому процессу — принимаемые в отделах закупок, в инженерных подразделениях, а иногда и в конференц-зале, расположенном в десяти часовых поясах от производственного цеха, — которые создают проблемы, которые никто не обнаруживает до момента проведения приемочных испытаний (FAT). Или, что ещё хуже, до тех пор, пока в 12-м месяце не провалится исследование стабильности.
В этой статье описаны семь ошибок, которые, как я наблюдал, обходились фармацевтическим предприятиям от $40 000 в виде затрат на доработку до полного отзыва партий продукции. Каждую из них можно предотвратить. Каждую из них я видел не раз.
⚡ Прямой ответ — 7 распространенных ошибок
Семь наиболее распространённых ошибок при упаковке шприцев в блистеры: (1) глубина формовки, не соответствующая геометрии цилиндра шприца, (2) выбор неподходящего материала для крышки без данных об устойчивости для зоны IVb, (3) конфликты протоколов ПЛК различных производителей, обнаруженные на FAT, (4) проверка герметичности крышки тары пропущена или отложена, (5) температура запечатывания и время выдержки не были должным образом проверены для используемой в данном случае фольги для запечатывания, (6) неправильное положение шприца при подаче, приводящее к повреждению штока поршня, а также (7) отсутствующие или неполные Документация по валидации в соответствии с GMP для готовой упаковочной системы.
Блистерные упаковки с шприцами, отбракованные при визуальном контроле — на долю семи технологических ошибок приходится большая часть этих браков.
Из 31 проекты по созданию линий по производству блистерной упаковки шприцев, которыми я занимался в Юго-Восточной Азии и Латинской Америке в период с 2018 по 2023 год, 19 требовало как минимум одного распоряжения об инженерных изменениях перед запуском в серийное производство — и в 11 В этих случаях первопричина была связана с решением, принятым ещё до того, как оборудование было заказано. Это не проблема оборудования. Это проблема процесса. А именно такие проблемы с процессами не могут быть компенсированы сжатыми сроками.
Приведенные ниже семь ошибок не носят теоретический характер. У каждой из них есть свой почтовый индекс, название объекта, которое я не буду называть, и менеджер по закупкам, который заверил меня, что они “уже сталкивались с подобным раньше”.”
Ошибка № 01
Несоответствие глубины формовки геометрии цилиндра шприца — самая дорогостоящая статья расходов в отчете FAT
Брак на линии упаковки шприцев в блистеры, вызванный несоответствием глубины формовки, обычно выявляется в ходе приемочных испытаний (FAT) в промежутке между 200-м и 800-м циклом — достаточно поздно, когда команда по вводу в эксплуатацию уже приступила к составлению отчета по операционной квалификации (OQ).
Характер поломки имеет специфический характер. Корпус предварительно заполненного шприца — объемом 1 мл, 2,25 мл или 5 мл — имеет заданный наружный диаметр и геометрию фланца, которые определяют, как должна быть сформирована полость. Если полость термоформовочной формы вырезается на номинальную глубину без учёта фактического допуска по диаметру цилиндра (обычно ±0,15 мм для стеклянных цилиндров по стандарту ISO 11040-6), шприц выступает из полости на 0,3–0,8 мм. Этот зазор приводит к проблемам с герметичностью. Упаковочная пленка не может оказывать равномерное давление по всей зоне фланца. В результате возникают дефекты холодной герметизации в 4–9% пузырей. Никто не соглашается с этой цифрой.
Впервые я заметил это на заводе недалеко от Куала-Лумпура в 2019 году. Форма была вырезана с учетом номинальных размеров, указанных в техническом паспорте поставщика шприцев. У данной партии среднее значение наружного диаметра составляло 0,22 мм ещё больше. Сорок восемь часов простоя линии. Счёт за доработку пресс-формы, который никто не хотел подписывать.
✔ Как этого избежать
До того как проект пресс-формы будет окончательно утвержден, необходимо получить статистическую выборку не менее 60 шприцев из планируемой коммерческой партии и измерить фактическое распределение наружного диаметра. Спроектировать формующую полость с учетом 95-го процентиля наружного диаметра, а не номинального значения. Изготовить 0,3 мм буфер зазора в дне полости. На этапе проектирования это ничего не стоит. Если проблема будет обнаружена на этапе FAT, переделка пресс-формы обойдется в сумму от $8,000 до $22,000.
Ошибка № 02
Выбор материала для крышки при отсутствии данных о стабильности в зоне IVb — нормативная ловушка на рынках тропических стран
Цифра, на которую команды обращают внимание в первую очередь, — это как раз та, на которую не следует обращать внимания. Стандартная алюминиевая фольга для упаковки стоит $0.003–$0.006 меньше на один блистер, чем у фольги медицинского назначения с подтвержденными характеристиками коэффициента пропускания водяного пара (MVTR). При годовом объеме 6 миллионов блистеров, что соответствует экономии в размере от $18 000 до $36 000. Эта цифра указана в сводке по закупкам. Что там не указано, так это затраты, связанные с неудачным 6-месячным исследованием стабильности.
Для предварительно наполненных шприцев, содержащих гигроскопичные лекарственные препараты — вакцины, лиофилизированные биологические препараты, некоторые формы инсулина — требуются материалы для крышек с коэффициентом пропускания паров (MVTR) ниже 0,5 г/м²/день при поставке на рынки стран, относящихся к климатической зоне IVb по классификации ВОЗ (Индия, Юго-Восточная Азия, Африка к югу от Сахары). Стандартные крышки на основе ПВХ проходят 4–6 г/м²/день. Это 10-кратная разница. Данные по стабильности, полученные в условиях зоны II (25 °C/60% относительной влажности), не могут быть экстраполированы на зону IVb (30 °C/75% относительной влажности) без разработки отдельного плана исследования. Отчеты FDA о мерах по обеспечению соблюдения нормативных требований за 2019–2023 годы указывают на упаковку как основную причину в 12% отзывов фармацевтической продукции — категории, которая наиболее тесно связана с сбоями в дистрибуции на рынках тропических стран.
В прошлом году мне позвонил представитель QD из Сан-Паулу. Продукт был отправлен в Нигерию для восемь месяцев до того, как в рамках программы контроля стабильности продукта на полевых условиях были выявлены признаки ухудшения качества. Материал крышки никогда не проходил испытаний за пределами зоны II. Стоимость отзыва составила $1,4 млн. Экономия на расходах на крышки составила $22,000.
✔ Как этого избежать
Прежде чем определять материал крышки, составьте карту географии сбыта. Если какой-либо рынок относится к зоне IVb, проверьте стабильность в условиях 40 °C/75% относительная влажность в соответствии с ICH Q1A(R2) и с использованием крышек с подтвержденными характеристиками MVTR. Ознакомьтесь с нашими рекомендациями по Требования к соответствию стандартам GMP и валидации блистерной упаковки шприцев прежде чем утвердить спецификацию.
Введенная в эксплуатацию линия по упаковке шприцев в блистеры — выбор материалов и технологические параметры должны быть окончательно утверждены до начала проведения IQ/OQ/PQ.
Ошибка № 03
Конфликты протоколов ПЛК разных производителей — проблема, о которой никто не упоминает в рекламных презентациях
Линии по упаковке шприцев в блистеры, на которых используются оборудование разных производителей и где наблюдается несовместимость ПЛК между термоформовочным агрегатом и последующими станциями запечатывания или упаковки в картонные коробки, увеличивают время в среднем на 6–14 недель в соответствии с графиками FAT — на основе данных по проекту, взятых из отчетов о вводе в эксплуатацию компании HIJ за период с 2020 по 2024 год.
Дело обстоит следующим образом. Предприятие приобретает станцию термоформования у поставщика А (с ПЛК Siemens S7-300) и станцию запайки у поставщика В (с ПЛК Allen-Bradley CompactLogix). Оба поставщика заявляют, что их оборудование “готово к интеграции”. Это действительно так — при работе в изоляции. Но как только возникает необходимость в том, чтобы станция термоформования запускала цикл запайки при обнаружении брака, требуется единый уровень SCADA или специальный протокол интеграции. При закупке оборудования у нескольких поставщиков ответственность за эту работу ни на кого не возлагается. Предприятие обнаруживает это во время заводских приемочных испытаний, когда инженер по вводу в эксплуатацию от поставщика A очень вежливо объясняет, что его обязанности заканчиваются на выходном конвейере станка.
В 2021 году, спустя три недели после начала работ по вводу в эксплуатацию в Джакарте, я стал свидетелем того, как команда по закупкам осознала, что их схема работы с двумя поставщиками несовместимые протоколы установления соединения между системой визуального контроля и механизмом отбраковки. Система визуального контроля выявляла дефекты на 120 мс интервалы. Приводному механизму отклонения требовался 250 мс задержка сигнала. Каждое третье отклонение было ошибочным. Никто не проверил это до того, как оборудование покинуло свои заводы.
✔ Как этого избежать
В вашем техническом задании (URS) укажите протокол интеграции в виде отдельной позиции: унифицированная платформа ПЛК, архитектура SCADA и временные параметры обмена сигналами для каждого случая отклонения и остановки по неисправности. Еще лучше: заказать всю линию у одного поставщика «под ключ», который проверит интеграцию в рамках протокола приемочных испытаний на месте (FAT), а не в качестве дополнительного этапа.
“Из 31 проекта по созданию линий по производству блистеров для шприцев, которыми я занимался в Юго-Восточной Азии и Латинской Америке в период с 2018 по 2023 год, в 19 случаях потребовалось как минимум одно техническое изменение перед запуском в серийное производство. В 11 из этих случаев первопричиной было решение, принятое до заказа оборудования — не дефект оборудования, а пробел в технологическом процессе. Глубина формовки, спецификация материала, протокол интеграции, объем валидации. Каждый из этих случаев можно было предотвратить с помощью двухчасового предварительного инженерного анализа”.”
— Форестер Сян, основатель компании HIJ Machinery
Ошибка № 04
Пропуск проверки целостности укупорочных элементов контейнеров — несоответствие требованиям USP , которое эксперты выявляют при каждой проверке
Проверка целостности укупорки контейнера (CCI) для блистерных упаковок с шприцами требуется в соответствии со стандартом USP и Приложением 1 к GMP ЕС (редакция 2022 года) для стерильных лекарственных средств. Пропуск этого этапа — или его отсрочка до “посткоммерческой валидации” — является одним из наиболее часто упоминаемых недостатков при рассмотрении досье на регистрацию инъекционных лекарственных средств на развивающихся рынках.
Испытание, которое мы используем, — ASTM F2338 «Проникновение красителя» при 60 мбар — занимает 4 часа на каждую партию образцов. Это несложно. Это недорого. Стоит это примерно $1,200–$2,500 за каждый цикл валидации, проводимый в контрактной лаборатории. Это позволяет подтвердить, что сформированная и запечатанная ячейка блистера сохраняет стерильность в тех условиях дистрибуции, с которыми ваш продукт столкнётся на практике, — а не в тех условиях, которые вы предположили в конференц-зале.
Эксперт CDSCO сослался непосредственно на документ ICH Q1A(R2) и поинтересовался, почему в досье, которое я рассматривал для клиента в 2022 году, отсутствовали данные по CCI зоны IVb. Досье было отправлено на доработку. Спустя восемь месяцев.
✔ Как этого избежать
Испытания CCI должны быть включены в протокол вводной квалификации (OQ), а не в перечень обязательств, выполняемых после получения разрешения. Проведите испытания на проникновение красителя как минимум на 30 блистерных упаковок в соответствии с набором параметров герметичности, установленным в ходе операционной квалификации (OQ). Зафиксируйте критерии приемки до начала испытаний. Проанализируйте реальные финансовые последствия затрат на отложенную проверку — они всегда превышают затраты на правильное выполнение задачи с первого раза.
⚠ Диагностика на месте — типы неисправностей уплотнений и системы CCI
Симптом: Попадание красителя в блоки блистеров >3% во время операционной квалификации (OQ). Основной причиной почти всегда является установка температуры запайки ниже фактического порога склеивания для конкретной партии крышки. Допуск по толщине покрытия алюминиевой фольги для крышек составляет ±1,5 мкм — этого достаточно, чтобы изменить требуемую температуру запайки на 8–12 °C. Значение температуры, указанное в техническом паспорте поставщика крышки, является отправной точкой, а не проверенным параметром. В ходе операционной квалификации (OQ) проведите полную матрицу «температура–время выдержки» (по три уровня для каждого параметра, минимум девять комбинаций). Не принимайте первую серию, прошедшую испытания.
Симптом: Периодические нарушения герметичности, связанные со сменой производственных смен. Практически всегда это связано с прогревом уплотняющей станции. Температура уплотняющих губок колеблется в течение первых 20–35 минут работы. Если ваши операторы запускают производство во время прогрева без подтвержденной фазы стабилизации, каждая смена дежурства представляет собой событие, сопряженное с риском CCI. Добавьте в стандартную операционную процедуру (SOP) по ведению протоколов партий обязательную 30-минутную прогрівку с проверкой температуры.
Ошибка № 05
Недостаточно проверенные параметры герметизации — почему настройки по умолчанию поставщика не являются вашими валидированными настройками
На долю сбоев при запечатывании блистеров с шприцами, вызванных использованием невалидированных стандартных параметров температуры и времени выдержки, приходится большая часть случаев брака на этапе производства в течение первых трёх месяцев коммерческого производства — такая картина наблюдалась на предприятиях в Нигерии, Вьетнаме и Колумбии в период с 2019 по 2023 год.
Каждая машина для упаковки шприцев в блистеры поставляется с набором параметров запечатывания, установленным по умолчанию. Этот набор оптимизирован для внутренних испытательных условий производителя оборудования: конкретной партии крышечной фольги, конкретной формовочной пленки, температуры окружающей среды примерно 22 °C. Ваш объект не является такой тестовой средой. Если ваш завод работает при 28–32 °C При окружающей температуре — характерной для большинства предприятий на рынках тропических стран — тепловое равновесие запечатывающей губки изменяется. Если фольга для крышки поставляется другим поставщиком, отличающимся от того, чья продукция использовалась при испытании машины, диапазон температур склеивания изменяется.
Настройки по умолчанию — это лишь отправная точка. Ничего больше.
✔ Как этого избежать
Во время OQ запустите План эксперимента 3 × 3: три температуры запечатывания (низкая, номинальная, высокая) в сочетании с тремя временами выдержки. Оценить каждую комбинацию с помощью испытаний на усилие отрыва в соответствии со стандартом ASTM F88 и испытаний на CCI в соответствии со стандартом ASTM F2338. Установить валидированный рабочий диапазон в точке пересечения результатов, удовлетворяющих требованиям, с запасом прочности не менее 5 °C и 0,2 секунды от границы принятия.
Станция герметизации с утвержденными параметрами температуры и давления — настройки поставщика по умолчанию не заменяют данных, полученных в ходе операционной квалификации (OQ).
Ошибка № 06
Неправильное положение шприца при подаче — повреждение штока поршня, которое можно обнаружить только при контроле в процессе производства
Ошибки в ориентации при подаче блистеров с готовыми шприцами, приводящие к деформации штока поршня или смещению защитного колпачка иглы, как правило, вызывают 0,8–2,41 TP3T уровень брака — достаточно низкий, чтобы его можно было пропустить при визуальной выборочной проверке, и достаточно высокий, чтобы не пройти контроль качества на этапе упаковки в коробки.
Отчет о стабильности был представлен в марте. Клиент уже вел коммерческое производство в течение шесть недель. В ходе визуального контроля на этапе упаковки в коробки выявлялись шприцы с повернутым защитным колпачком иглы 15–22 градуса от оси ячейки блистера. Основной причиной стала неправильная установка направляющей рельсы подачи 1,8 мм смещение относительно положения индекса полости — ошибка настройки, допущенная при первоначальном вводе в эксплуатацию, которую никто не проверил на соответствие критериям приемки, указанным в протоколе IQ. Потому что никто не включил этот критерий приемки в протокол IQ.
✔ Как этого избежать
Определить допуск по ориентации подачи в URS в качестве измеримого параметра: отклонение оси защитного колпачка иглы ≤ ±3 градуса от оси полости, зазор на конце штока плунжера ≥ 2 мм от полости стены. Включить проверку положения направляющей рельсы подачи с помощью калибра «годен/не годен» в критерии приемки IQ. Запустить 500 циклов на коммерческой скорости во время квалификационных испытаний (OQ) и проверять каждую 50-ю единицу на наличие отклонений в ориентации.
Ошибка № 07
Неполная документация по валидации в соответствии с GMP — те документы, которые регулирующие органы действительно читают
Неполная или отсутствующая документация по IQ/OQ/PQ для систем блистерной упаковки шприцев является самой распространенной причиной, по которой фармацевтические предприятия в странах с развивающейся экономикой получают замечание по форме 483 или отсрочку в процессе предварительной квалификации ВОЗ во время инспекции объекта — судя по отчетам об инспекциях, которые я изучил у клиентов в Нигерии, Индонезии, и Пакистане в период с 2021 по 2024 год.
Этот разрыв вполне предсказуем. На предприятии завершаются этапы IQ и OQ. Этап PQ сокращается из-за фиксированной даты выхода продукции на рынок. В отчете по PQ упоминаются три производственных цикла, но два из них были проведены в Рабочая скорость 70% — не то, что предполагалось 150 блистеров в минуту. Инспектор запрашивает данные о PQ при коммерческой пропускной способности. В ответ ему сообщают, что таких данных нет. Объекту предоставляется шесть месяцев чтобы его создать. Запуск откладывается.
Валидация — это не формальность. Это подтверждение того, что ваша система упаковки функционирует в соответствии с назначением в тех условиях, в которых она будет фактически эксплуатироваться. Приложение 15 к GMP ЕС требует проведения PQ в условиях, соответствующих предполагаемому коммерческому использованию. То же самое указано в Приложении 3 к TRS 992 ВОЗ. Здесь нет никакой двусмысленности.
✔ Как этого избежать
Разработайте генеральный план валидации до того, как будет заказано оборудование. Определите в едином документе объем работ по DQ, IQ, OQ и PQ, критерии приемки и ответственных лиц. PQ должна включать как минимум три подряд забега на 100% — расчетная коммерческая скорость, при этом все критические показатели качества (целостность уплотнения, ориентация, разборчивость печати, полнота документации по партии) зафиксированы в соответствии с заранее установленными пределами. Для Подробное описание требований к валидации в соответствии с GMP, ознакомьтесь с нашим специальным руководством по соблюдению нормативных требований.
Лесник Сян
Основатель компании HIJ Machinery — 20 лет в сфере фармацевтической упаковки
Причиной перечисленных выше семи ошибок являются не некачественные машины. Они вызваны структурным разрывом между тем, кто разрабатывает техническое задание на линию по производству блистеров для шприцев, и тем, кто ее эксплуатирует. Отделы закупок оптимизируют затраты на единицу продукции. Инженерные подразделения оптимизируют сроки установки. Отделы контроля качества подключаются к процессу уже после подписания заказа на закупку. Никто не несет ответственности за систему как за единый интегрированный процесс, соответствующий требованиям cGMP, до тех пор, пока не провалится приемочные испытания на месте (FAT).
Я не буду утверждать, что решение простое. Оно зависит от вашего профиля API, целевых рынков, графика валидации, инфраструктуры вашего предприятия, а иногда и от ваших отношений с экспертом по регулированию в стране регистрации. Но первый шаг всегда один и тот же: рассматривайте линию по производству блистеров для шприцев как единую валидированную систему — формирование, запечатывание, подачу, вложение инструкций и упаковку в картонные коробки — а не как набор отдельных машин, которые просто стоят рядом друг с другом.
В компании HIJ мы с самого начала разрабатываем всю линию с учетом конкретной конструкции ваших шприцев. То, что проходит валидацию в ходе FAT, точно соответствует тому, что запускается в SAT. Никаких неожиданностей. Никаких взаимных обвинений между поставщиками. Это единственный известный мне способ обеспечить машина для упаковки шприцев в блистеры который действительно проходит проверку.
Последствия ошибок при упаковке шприцев в блистеры — сравнение затрат и сроков
В приведенной ниже таблице представлены семь типичных ошибок при упаковке шприцев в блистеры, типичные этапы их выявления, а также влияние на затраты в случае их исправления на каждом этапе. Выявление ошибок на этапе приемочных испытаний (FAT) обходится дорого. Выявление ошибок после выхода продукции на рынок может иметь катастрофические последствия.
| # | Ошибка при упаковке шприцев в блистеры | Типичная точка обнаружения | Последствия для затрат в случае выявления на этапе FAT | Финансовые последствия в случае обнаружения ошибки после запуска |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Несоответствие глубины формовки геометрии цилиндра | FAT (цикл 200–800) | $8 000–$22 000 — доработка пресс-форм | Отказ всей партии + $30 000+ инструментов |
| 2 | Неправильный материал крышки, отсутствуют данные по зоне IVb | Исследование стабильности в течение 6–12 месяцев | $15 000–$40 000: повторная проверка | $500K–$2M: отзыв + задержка регистрации |
| 3 | Конфликт протоколов ПЛК разных производителей | Интеграционное тестирование FAT | Задержка FAT на 6–14 недель | Время простоя линии + затраты на экстренную интеграцию |
| 4 | Тестирование CCI пропущено / отложено | Рассмотрение / проверка документов | $1,200–$2,500 — добавить во время OQ | Задержка с регистрацией более 8 месяцев |
| 5 | Недостаточно проверенные параметры уплотнения | Контроль качества в процессе производства, 1–3-й месяц | $5 000–$12 000 повторная квалификация | Отказ партии + документация по CAPA |
| 6 | Неправильное положение шприца при кормлении | В процессе производства, этап упаковки в картонные коробки | Переделка приспособлений $3,000–$8,000 | 0,8–2,41 TP3T — доля брака, AQL — отбраковка |
| 7 | Неполная документация по IQ/OQ/PQ | Контрольно-надзорная проверка | 4–6 недель на прохождение PQ | Форма 483 / Отсрочка по стандартам ВОЗ, отсрочка на 6 месяцев |
📋 Применимые нормативные стандарты
- Приложение 1 к GMP ЕС (2022) — Стерильные лекарственные препараты, целостность укупорки тары
- Приложение 15 к GMP ЕС — Квалификация и валидация, PQ в реальных эксплуатационных условиях
- ИВВ ВОЗ 992 Приложение 3 — Надлежащая производственная практика (GMP) для фармацевтических продуктов, валидация упаковки
- ICH Q1A(R2) — Испытания на устойчивость в условиях зоны IVb
- USP — Проверка герметичности крышек контейнеров
- ASTM F2338 — Метод испытания CCI на проникновение красителей
- ASTM F88 — Испытания герметичности гибких барьерных материалов
- ISO 11040-6 — Готовые шприцы, стеклянные цилиндры, допуски на размеры
Оценка реальной стоимости ошибок при упаковке шприцев в блистеры — раннее выявление позволяет сэкономить от 10 до 50 раз больше, чем затраты на исправление, по сравнению с обнаружением ошибок уже после начала продаж.
⚠ Полевая диагностика — типы сбоев при валидации и интеграции
Симптом: FAT проходит успешно, а SAT завершается сбоем при обмена данными в процессе интеграции. Станция формования и упаковочный агрегат корректно взаимодействуют в контролируемой среде при приемочных испытаниях (FAT) (стабильное электропитание, контроль со стороны одного поставщика). На объекте заказчика колебания напряжения в пределах ±5 В приводят к таймауту ПЛК, что вызывает внеплановую остановку. Ни один из поставщиков не считает это своей проблемой. Включите в протокол FAT интеграционное тестирование в присутствии свидетелей в условиях, имитирующих реальные условия эксплуатации на объекте — включая качество электропитания, температуру окружающей среды и взаимодействие с оператором. Не принимайте результаты FAT до тех пор, пока это не будет сделано.
Симптом: в партийных протоколах PQ отсутствуют данные о критических показателях качества для 2 из 3 серий. Кто-то запустил первую партию PQ в качестве “пробного запуска” и не заполнил форму сбора данных. Теперь у вас есть одна полностью задокументированная партия и две неполные. Регулирующие органы учитывают только полные циклы. Начните сначала. Это не подлежит обсуждению в соответствии с Приложением 15 к GMP ЕС или Приложением 3 к TRS 992 ВОЗ. Потери составят от четырёх до восьми недель производственного времени. Профилактической мерой является контрольный список готовности к PQ, подписанный отделом контроля качества до начала производства первой партии.
Симптом: Уровень брака по ориентации увеличивается после второго месяца серийного производства. Износ направляющей. Направляющая подачи на высокоскоростной линии по производству блистеров со шприцами подвергается износу в результате трения в точке соприкосновения с фланцем шприца. В 150 циклов в минуту, то есть 216 000 контактов в день. После 60 рабочих дней, допуск на размеры на конце направляющей может измениться на 0,5–1,2 мм — этого достаточно, чтобы вновь возникла погрешность ориентации, которую вы устранили во время операционной квалификации (OQ). Включите проверку размеров направляющей в график ежемесячного профилактического обслуживания.
Контрольный список перед закупкой — 7 вопросов, на которые нужно ответить перед покупкой машины для блистерной упаковки шприцев
Каждую из семи вышеперечисленных ошибок можно предотвратить с помощью систематической предварительной инженерной экспертизы. Воспользуйтесь этим контрольным списком, прежде чем утверждать технические характеристики оборудования:
Вы измеряли фактический наружный диаметр цилиндра шприца на образце из серийной партии (≥60 единиц)? Номинальных размеров, указанных в техническом паспорте, недостаточно для проектирования полости пресс-формы.
Есть ли у вас данные о стабильности в зоне IVb для целевого региона сбыта? Если какой-либо рынок относится к зоне IVb, показатель MVTR вашего материала для крышки должен быть подтвержден и составлять менее 0,5 г/м²/сутки.
Вся ваша линейка продукции поставляется от одного поставщика, отвечающего за интеграцию? Конфликты между ПЛК разных производителей невозможно устранить после запуска FAT. Обязательно определите ответственность за интеграцию в договоре купли-продажи до его подписания.
Включено ли в ваш протокол операционной квалификации (OQ) испытание CCI в соответствии со стандартом ASTM F2338 с заранее определёнными критериями приемлемости? Если отложить это до этапа после получения разрешения, это приведет к задержке подачи документов в регулирующие органы на 6–12 месяцев.
Вы разработали DOE для параметров герметичности (минимум 3×3), в котором используется ваша реальная партия коммерческой фольги для крышек? Настройки по умолчанию поставщика не являются проверенными параметрами.
Определяется ли допуск по ориентации при кормлении из шприца в качестве измеримого критерия приемлемости по IQ? Если это не предусмотрено протоколом IQ, проверка не будет проведена — и показатели будут отклоняться.
Предусматривает ли ваш генеральный план валидации проведение испытаний PQ при коммерческой скорости 100% в течение трёх последовательных циклов работы? Данные по PQ при частичной скорости не принимаются в соответствии с Приложением 15 к GMP ЕС или документом ВОЗ TRS 992.
Часто задаваемые вопросы — Ошибки при упаковке шприцев в блистеры и проблемы с качеством
❓ Какова наиболее распространённая причина брака в упаковке шприцев в блистерах?
Несоответствие глубины формовки между полостью термоформовочной формы и фактическим внешним диаметром корпуса шприца является самой распространенной первопричиной отказов блистерной упаковки шприцев на этапе FAT — эта проблема возникает примерно в 35% проектов по вводу в эксплуатацию, в которых форма была разработана на основе номинальных размеров из технического паспорта, а не на основе данных измерений образцов. Это приводит к дефектам холодной сварки в 4–9% блистеров и требует доработки пресс-формы, стоимость которой составляет $8 000–$22 000. На этапе проектирования устранение этой проблемы не требует никаких затрат.
❓ Можно ли использовать стандартные ПВХ-крышки для блистерных упаковок с шприцами, предназначенных для тропических рынков?
Нет — это не относится к стерильным предварительно заполненным шприцам, содержащим гигроскопичные лекарственные препараты, поставляемым на рынки климатической зоны IVb по классификации ВОЗ. Стандартная пленка из ПВХ имеет MVTR 4–6 г/м²/сутки. Рынки зоны IVb (Индия, Юго-Восточная Азия, страны Африки к югу от Сахары) требуют MVTR ниже 0,5 г/м²/сутки для большинства инъекционных биологических препаратов и лиофилизированных продуктов. Использование ПВХ без данных по стабильности для зоны IVb представляет собой риск при регистрации и потенциальный повод для отзыва препарата. Определите материал крышки после подтверждения географии сбыта и проведения испытаний на стабильность в соответствии с ICH Q1A(R2) для зоны IVb.
❓ Сколько времени обычно занимает валидация блистерной упаковки шприцев (IQ/OQ/PQ)?
Полная валидация IQ/OQ/PQ для линии упаковки шприцев в блистеры в обычных условиях занимает 10–18 недель с момента завершения FAT до подписания протокола PQ. IQ занимает 3–5 дней. OQ — включая эксперимент по оптимизации параметров запечатывания (DOE) и испытания CCI — занимает 3–6 недель в зависимости от сроков выполнения лабораторных работ. PQ требует проведения трёх последовательных производственных циклов на коммерческой скорости, каждый из которых должен быть полностью задокументирован, что добавляет 2–4 недели. Предприятия, которые откладывают испытания CCI или сокращают скорость PQ до уровня ниже коммерческой, как правило, добавляют 8–16 недель на повторную валидацию. Полный перечень требований см. в нашем руководстве по Упаковка шприцев в блистеры: соответствие требованиям GMP и валидация.
❓ Каковы реальные финансовые последствия ошибок при упаковке шприцев в блистеры?
Реальная стоимость зависит от того, когда обнаруживается ошибка. Обнаружение на этапе проектирования: практически нулевая стоимость. Обнаружение на этапе FAT: от $3 000 до $40 000 на доработку плюс 6–14 недель увеличения сроков. Обнаружение после коммерческого запуска: от $500 000 до более $2 миллионов на отзыв партий продукции, задержки с регистрацией и программы CAPA — плюс репутационные потери на рынках, где налаживание отношений с дистрибьюторами заняло годы. Подробная разбивка затрат по каждому типу ошибок приведена в нашем анализе Общая стоимость владения машиной для упаковки шприцев в блистеры.
❓ Возникают ли проблемы с валидацией на линиях по упаковке шприцев в блистеры, на которых представлены продукты разных производителей?
Да. Линии, в которых задействованы оборудование разных производителей, неизбежно приводят к проблемам интеграции, выявляемым на этапе FAT — несовместимые протоколы ПЛК, несовпадение синхронизации сигналов, неопределенное поведение при обмена данными в случае отбраковки. Согласно отчетам HIJ о вводе в эксплуатацию, сроки проведения FAT на линиях с оборудованием разных производителей в среднем на 6–14 недель превышали сроки для линий «под ключ» от одного поставщика. Объем документации по валидации также значительно увеличивается, поскольку для каждого станка требуется отдельная валидация IQ, а интеграция между станками должна проверяться как отдельный пункт, за который официально не отвечает ни один конкретный поставщик.
❓ Требуется ли проверка герметичности контейнера для всех блистерных упаковок с шприцами?
Требуется для стерильных лекарственных средств. Как USP , так и Приложение 1 к GMP ЕС (редакция 2022 г.) предписывают проведение испытаний CCI для стерильных упаковочных систем. В отношении нестерильных аксессуаров для шприцев или неинъекционных препаратов данное требование зависит от досье лекарственного средства и регулирующего органа на целевом рынке. В случае сомнений включите испытания на CCI в квалификационную проверку (OQ) — это стоит $1 200–$2 500 за каждый цикл валидации и позволяет устранить часто упоминаемый недостаток в досье.
🎯 HIJ Machinery — Упаковка шприцев в блистеры «под ключ»
Избегайте всех этих ошибок — до того, как линия будет построена
Компания HIJ разрабатывает всю линию по производству блистеров для шприцев — формовку, запечатывание, подачу, вкладывание инструкций, упаковку в картонные коробки — в виде единой валидированной системы, соответствующей требованиям cGMP. То, что проходит при приемочных испытаниях на месте (FAT), точно так же работает и при окончательных приемочных испытаниях (SAT). Никаких неожиданностей. Никаких взаимных обвинений со стороны поставщиков.