IQ-, OQ- und PQ-Validierung für Blisterverpackungsmaschinen für Flüssigkeiten: Schritt-für-Schritt-Anleitung

Ich habe mehr als vierzig Qualifizierungszyklen in Südostasien und Lateinamerika durchlaufen. Die Anlagen waren unterschiedlich. Die Wirkstoffe waren unterschiedlich. Aber die Art des Scheiterns war fast immer dieselbe: ein Validierungspaket, das auf dem Papier vollständig aussah, bis jemand – ein FDA-Prüfer, ein PMDA-Prüfer, ein EU-QP – eine einzige Frage zur Rückverfolgbarkeit stellte, die nicht beantwortet werden konnte.

Dieser Leitfaden ist kein theoretisches Dokument. Er beschreibt, was in jeder IQ-, OQ- und PQ-Phase für eine Blisterverpackungslinie für Flüssigkeiten nachgewiesen werden muss, liefert Ihnen Formulierungen für Abnahmekriterien, die einem Audit standhalten, und weist auf die sieben Punkte hin, an denen Projekte scheitern, noch bevor auch nur eine einzige verkaufsfähige Einheit vom Band läuft.

Der vierstufige Qualifizierungszyklus: DQ → IQ → OQ → PQ – jede Phase muss abgeschlossen sein, bevor die nächste in Angriff genommen werden kann.

Was versteht man unter IQ-, OQ- und PQ-Validierung bei einer Blisterverpackungsmaschine für Flüssigkeiten – und warum ist sie unverzichtbar?

Die Zahl, auf die die Teams als Erstes achten, ist genau die falsche. Sie prüfen den Maschinenpreis, die Zykluszeit und die Anzahl der Kavitäten pro Hub. Niemand überprüft, ob die Validierungsvorlage des Lieferanten jemals an einer Flüssigkeitsabfüllanlage durchgeführt wurde – oder ob sie aus einem Blisterprotokoll für Tabletten kopiert und lediglich der Produktname ersetzt wurde.

IQ, OQ und PQ sind keine internen Formalitäten. Gemäß 21 CFR Part 211.68 und EU-GMP Kapitel 4 müssen in der Produktion eingesetzte Anlagen qualifiziert werden. Das Wort “müssen” ist eindeutig. Eine Maschine, für die keine gültigen Qualifizierungsunterlagen vorgelegt werden können, darf in keinem regulierten Markt rechtmäßig Arzneimittel für den Handel herstellen. Das ist keine konservative Auslegung – es ist der Wortlaut der Vorschrift.

Insbesondere bei Blisterpackungen für flüssige Arzneimittel steht mehr auf dem Spiel als bei Blisterpackungen für feste Darreichungsformen. Sie validieren nicht nur das Formen und Versiegeln, sondern auch einen sterilen oder nahezu sterilen Abfüllprozess – Genauigkeit des Füllvolumens, Integrität der Versiegelung bei Kontakt mit Flüssigkeit und, sofern zutreffend, die Kontrolle der Partikelkontamination. Das Qualifizierungsprotokoll muss jedes dieser Elemente einzeln behandeln, wobei die Akzeptanzkriterien direkt an Ihre Anforderungsspezifikation (URS) geknüpft sein müssen.

“Eine allgemeine IQ-, OQ- und PQ-Vorlage, die noch nie für Ihre Maschinenkonfiguration angewendet wurde, ist keine Dokumentation – sie ist ein Haftungsrisiko. In 20 Jahren Erfahrung mit der Inbetriebnahme von Blisteranlagen für flüssige Produkte habe ich erlebt, dass drei Betriebe FDA-483-Bemerkungen erhielten, gerade weil ihre Qualifizierungsunterlagen auf Geräteparameter verwiesen, die nicht mit der installierten Maschine übereinstimmten. Die Kosten für die Neugestaltung dieser Dokumentation unter dem Druck der Inspektion beliefen sich im Durchschnitt auf 11 Monate Produktionsverzögerung.”

— Forester Xiang, Gründer von HIJ Machinery

Designqualifizierung (DQ): Die Phase, die die meisten Teams überspringen – und warum ihnen diese Entscheidung später teuer zu stehen kommt

Nach drei Wochen Inbetriebnahme in einer Anlage in der Nähe von Bandung stellte das IQ-Team fest, dass die Abfüllstation der Maschine ein Mindestfüllvolumen von 0,8 ml aufwies. Bei dem Produkt handelte es sich um eine 0,5-ml-Flüssigkeit zur oralen Verabreichung bei Kindern. Niemand hatte eine DQ-Prüfung durchgeführt. Die Bestellung war auf der Grundlage einer Broschüre unterzeichnet worden.

DQ ist gemäß GAMP 5 für nicht konfigurierbare Anlagen technisch gesehen optional. In der Praxis wird bei jeder behördlichen Inspektion, die ich in den letzten zehn Jahren miterlebt habe, eine dokumentierte Begründung für die Anlagenauswahl erwartet – ganz gleich, ob diese als DQ, Lieferantenbewertung oder Überprüfung der technischen Spezifikationen bezeichnet wird. Ohne diese Begründung können Sie nicht nachweisen, dass das von Ihnen erstellte IQ-Protokoll tatsächlich die richtigen Parameter prüft.

Was muss ein DQ für eine Flüssigkeitsblase abdecken?

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  Füllvolumenbereich im Vergleich zu URS: Mindest- und Höchstfüllmengen, die die Maschine präzise liefern kann – angegeben mit einer tatsächlichen Toleranz von ±%, nicht in Marketing-Sprache.
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  Materialverträglichkeit: Filmbildner, Deckelfolie und Materialien für mit der Lösung in Berührung kommende Teile im Vergleich zu Ihrem Wirkstoff- und Hilfsstoffprofil. Dokumentiertes Kompatibilitätszertifikat, keine mündliche Zusicherung.
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  Kompatibilität mit Reinraumklassen: Falls Ihr Prozess eine Umgebungsklasse nach ISO 7 oder ISO 8 erfordert, müssen das Maschinengehäuse und die Schnittstellen zur Klimaanlage spezifiziert und bestätigt werden.
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  Architektur zur Gewährleistung der Datenintegrität: Elektronische Chargenprotokolle, Prüfpfad, Zugriffskontrolle – all dies muss im DQ dokumentiert werden, wenn 21 CFR Part 11 oder Anhang 11 der EU-GMP gelten.
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  Verfahren zur Überprüfung der Dichtungsintegrität: Es muss sichergestellt werden, dass die Parameter der Heißsiegelstation der Maschine (Temperaturbereich, Verweilzeit, Druck) geeignet sind, die in Ihrem Produktdossier festgelegten Anforderungen an die Siegelintegrität zu erfüllen.
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  CE-Kennzeichnung und geltende Richtlinien: Maschinenrichtlinie 2006/42/EG und, sofern zutreffend, ATEX-Richtlinie 2014/34/EU für flüssige Produkte auf Lösungsmittelbasis.

Derzeit findet eine Dokumentationsprüfung vor der IQ-Prüfung statt – die DQ-Ergebnisse müssen bis zu jedem einzelnen IQ-Prüfpunkt zurückverfolgt werden können, bevor die erste Schraube angezogen wird.

Installationsqualifizierung (IQ): Was Sie damit tatsächlich nachweisen – und die acht Dokumente, die Auditoren als Erstes anfordern

Der SAT in Jakarta war unser dritter Tag der IQ-Durchführung. Der Ingenieur des Lieferanten übergab uns das OQ-Protokoll. Ich bat darum, zunächst die IQ-Freigabe einzusehen. Er sagte, die IQ sei “im Grunde dasselbe wie die FAT”. Das war sie jedoch nicht. Die FAT war im Werk durchgeführt worden, unter Verwendung der dortigen Versorgungsanschlüsse. Der Standort verfügte über eine 380-V/50-Hz-Versorgung, während im Werk 220 V/60 Hz verwendet wurden. Niemand hatte die Spezifikationen des Transformators überprüft oder die Änderung dokumentiert. Das ist ein IQ-Fehler – nach drei Tagen gab es noch nichts Schriftliches.

IQ ist keine Begehungsprüfung. Es handelt sich um eine systematische Überprüfung, die zu einer dauerhaften Dokumentation führt. Für jeden der unten aufgeführten Punkte muss ein Dokument erstellt werden, das eine eindeutige Referenznummer, ein erwartetes Ergebnis, ein tatsächliches Ergebnis, eine Bewertung („bestanden“ oder „nicht bestanden“) sowie die Unterschrift der Person enthält, die die Prüfung bezeugt hat.

IQ-Checkliste für Flüssigkeits-Blisterverpackungsmaschinen

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  Überprüfung der Geräteidentität: Seriennummer, Modellnummer, Firmware-/Softwareversion – alles stimmt genau mit der genehmigten Bestellung und der DQ-Spezifikation überein.
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  Montagezeichnungen: P&ID, Schaltplan und Lageplan – Ist-Zustand im Vergleich zum Plan-Zustand. Jede Abweichung erfordert einen formellen Abweichungsbericht und eine Folgenabschätzung.
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  Versorgungsanschlüsse: Druckluftdruck und -qualität (ISO 8573-1-Klasse), Versorgungsspannung/Frequenz/Erdung, Anschlüsse für gereinigtes Wasser oder WFI, sofern vorhanden – alles gemessen und protokolliert.
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  Kalibrierzertifikate: Alle kritischen Messgeräte (Temperatursensoren an der Versiegelungsstation, Füllmengenmessgeräte, Manometer) müssen über aktuelle Kalibrierzertifikate verfügen, die auf nationale Normen rückführbar sind, bevor die IQ abgenommen wird.
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  Dokumentation der Materialkontaktflächen: Zertifikate für Edelstahl 316L oder gleichwertige Werkstoffe für alle medienberührten Teile. Erforderlich für alle flüssigen pharmazeutischen Produkte.
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  Überprüfung des Sicherheitssystems: Not-Aus, Verriegelungen, Schutzeinrichtungen – Funktionsfähigkeit gemäß den Anforderungen der ISO 13849-1 bestätigt und durch Prüfprotokolle dokumentiert.
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  Sperre der Software-/Firmware-Version: Die installierte Softwareversion muss erfasst und gesperrt werden. Jede zukünftige Änderung erfordert einen Änderungskontrollbericht. Dies ist eine Anforderung gemäß Anhang 11 / 21 CFR Part 11 und keine Empfehlung.
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  Ersatzteilliste und Dokumentationspaket: Der Erhalt des Wartungshandbuchs, der Ersatzteilliste und der Standardarbeitsanweisungen (SOPs) wurde bestätigt. Ohne diese Unterlagen kann die Vorbereitung der Qualifizierung (OQ) nicht ordnungsgemäß beginnen.

Betriebsqualifizierung (OQ): Die Maschine wird geprüft – nicht das Produkt

Die OQ ist die Phase, in der Maschinen von Produktionsanlagen getrennt werden. Im Rahmen der IQ wurde bestätigt, dass die Maschine angekommen ist und ordnungsgemäß installiert wurde. Die OQ belegt, dass die Maschine die auf dem Typenschild angegebenen Leistungen erbringt – und zwar unter Bedingungen, die die Grenzen ihrer Spezifikation ausreizen.

Der Begriff “Worst-Case” ist von entscheidender Bedeutung und wird häufig missverstanden. “Worst-Case” im Rahmen der Qualifizierung (OQ) bedeutet nicht „das Schlimmste, was wir uns vorstellen können“ – vielmehr bezeichnet er jene Parameterkombinationen, bei denen mit der höchsten Wahrscheinlichkeit ein Fehlermodus auftritt, der für die Qualitätsmerkmale Ihres Produkts relevant ist. Für Flüssigkeitsblister sind die drei Worst-Case-Szenarien: maximales Füllvolumen bei minimaler Versiegelungstemperatur, minimales Füllvolumen bei maximaler Maschinengeschwindigkeit und Versiegelung bei maximaler Verweilzeit mit der dünnsten Deckfolie aus Ihrer Liste der zugelassenen Materialien.

Letztes Jahr rief mich eine QA-Leiterin aus São Paulo an. Ihre OQ war hinsichtlich der Genauigkeit des Füllvolumens durchgefallen – die gravimetrischen Daten wiesen bei maximaler Geschwindigkeit eine Abweichung von ±3,21 TP3T auf, während das Kriterium bei ±11 TP3T lag. Die Peristaltikpumpe der Maschine entsprach den Spezifikationen für das Produkt. Das Problem lag in der Viskosität: Bei der Flüssigkeit handelte es sich um einen Sirup mit 40 cP, und die Pumpe war mit gereinigtem Wasser kalibriert worden. Niemand hatte einen Viskositätskorrekturfaktor angewendet. Das ist kein Maschinenausfall. Das ist eine Lücke im Protokoll. Die OQ musste wiederholt, die Pumpe mit einer für das Produkt repräsentativen Flüssigkeit neu kalibriert und eine Viskositätsspezifikation in das Chargenprotokoll aufgenommen werden. Vier Wochen. Ein Anruf früher hätte das verhindern können.

Befüllstation während der OQ-Durchführung: Gravimetrische Prüfungen an 20 aufeinanderfolgenden Kavitäten pro Durchlauf bestätigen eine Genauigkeit von ±1% bei jedem Drehzahlsollwert.

Leistungsqualifikation (PQ): Mindestens drei aufeinanderfolgende Durchläufe – das muss jeder Durchlauf nachweisen

PQ ist die einzige Phase, in der das eigentliche Produkt zum Einsatz kommt. Alles davor – DQ, IQ, OQ – diente der Vorbereitung. PQ ist der Nachweis. Und das Wort “aufeinanderfolgend” ist unverhandelbar: drei erfolgreiche Durchläufe, ohne dass dazwischen ein fehlgeschlagener Durchlauf liegt. Ein Muster aus „bestanden–nicht bestanden–bestanden–bestanden“ gilt nicht als drei aufeinanderfolgende Erfolge. Es ist ein Auslöser für eine Untersuchung.

Der Stabilitätsbericht ging im März ein. Ein Kunde in Karachi hatte drei PQ-Durchläufe abgeschlossen, die alle die Zwischenkontrollen bestanden hatten. Die Stabilitätsdaten nach drei Monaten zeigten bei 61 der untersuchten Blisterpackungen eine Überschreitung des Feuchtigkeitsgehalts. Die PQ hatte keine Prüfung der Versiegelungsintegrität am fertig verpackten Produkt vorgesehen – lediglich an der Deckfolie unmittelbar nach dem Versiegeln. Die Feuchtigkeit aus dem Kopfraum war durch Mikrokanäle in der Versiegelung gewandert, die erst unter Zeit- und Temperaturbelastung sichtbar wurden. Die PQ muss sowohl eine Integritätsprüfung unmittelbar nach dem Versiegeln als auch beschleunigte Stabilitätsprobenahmen zu festgelegten Zeitpunkten umfassen. Ist dies nicht der Fall, liegt eine unvollständige Qualifizierung vor, unabhängig davon, was im Protokoll steht.

21 CFR Teil 11 und EU-GMP-Anhang 11: Die Anforderungen an elektronische Aufzeichnungen, die Teams unvorbereitet treffen

Die meisten Ingenieurteams betrachten 21 CFR Part 11 als ein Problem der IT-Abteilung. Das ist es jedoch nicht. Die SPS und die HMI der Maschine sind die primären Datenquellen für Chargenprotokolle in einer Blisterverpackungsanlage für Flüssigkeiten. Wenn die SPS-Protokolle die Anforderungen von Part 11 nicht erfüllen, ist das gesamte Qualifizierungspaket gefährdet.

Der CDSCO-Prüfer, mit dem ich 2021 zusammengearbeitet habe, zitierte direkt aus ICH Q10 und fragte, warum im Prüfprotokoll der Maschine nicht erfasst wurde, wer den Sollwert für die Versiegelungstemperatur während Lauf 2 der OQ geändert hatte. Die Maschine verfügte über ein gemeinsames Administratorpasswort. Ein einziges Passwort. Keine Nachverfolgung einzelner Benutzer. Im OQ-Protokoll war die Integrität des Prüfprotokolls nicht als Prüfpunkt vorgesehen. Die Unterlagen wurden zurückgeschickt. Acht Monate später, nach einem Software-Upgrade, einer Neukonfiguration der Benutzerverwaltung und einer vollständigen Wiederholung der OQ.

Die fünf Anforderungen, die die Software jeder Blisterverpackungsmaschine für Flüssigkeiten vor der IQ-Freigabe gemäß Part 11 / Anhang 11 erfüllen muss: eindeutige Benutzer-IDs mit rollenbasiertem Zugriff; mit Zeitstempel und Sequenzkennzeichnung versehene, nicht löschbare Einträge im Prüfpfad; die Möglichkeit zur elektronischen Signatur, die die Person mit dem Datensatz verknüpft; die Möglichkeit, bei Bedarf genaue und vollständige Papierausdrucke elektronischer Aufzeichnungen zu erstellen; sowie validierte Sicherungs- und Wiederherstellungsverfahren mit dokumentierter Wiederherstellungszeit.

Gemäß GAMP 5 wird die SPS-Software einer Blisterverpackungsmaschine für Flüssigkeiten in der Regel der Kategorie 4 (konfigurierbar) zugeordnet, wenn eine Rezepturverwaltung zum Einsatz kommt. Kategorie 4 erfordert eine vollständige Softwarevalidierung einschließlich Funktionsspezifikation, Konfigurationsspezifikation und Prüfprotokollen. Nicht alle Anbieter stellen dies bereit. Fragen Sie danach, bevor Sie den Kaufvertrag unterzeichnen, und nicht erst während der Einfahrprüfung (IQ).

FAT und SAT: Die Vorabprüfungsphasen, die drei Monate Nacharbeit vor Ort einsparen können

FAT und SAT sind kein IQ. Sie ersetzen den IQ nicht. Sie bilden die diagnostische Ebene, die den IQ vorhersagbar macht.

Bei den Projekten mit Flüssigkeitsblistern, bei denen ich sowohl die FAT als auch die IQ beaufsichtigt habe, lag die IQ-Abweichungsrate im Durchschnitt bei 0,4 Abweichungen pro Projekt. Bei Projekten, bei denen aus Kostengründen auf die FAT verzichtet wurde – und ich habe erlebt, dass Beschaffungsteams diese Entscheidung trafen, um Reisekosten in Höhe von etwa $4.000 bis $8.000 einzusparen –, lag die IQ-Abweichungsrate bei 2,7 pro Projekt. Die durchschnittlichen Kosten pro Abweichung für Nacharbeiten, Dokumentation und Zeitplanverlängerung beliefen sich auf $14.000. Für diese Berechnung war keine Tabellenkalkulation erforderlich.

Während der FAT sind bei einer Blisterverpackungslinie für Flüssigkeiten folgende Punkte zu überprüfen: Genauigkeit des Füllvolumens im Werk (nicht nur die mechanische Funktion); Unversehrtheit der Versiegelung an den Materialproben des Werks im Vergleich zu den von Ihnen spezifizierten Materialien; Übereinstimmung der HMI-Softwareversion mit der in Ihrer genehmigten Spezifikation angegebenen Version; sowie Vollständigkeit der Dokumentation – Handbücher, Ersatzteillisten, Kalibrierungszertifikate, CE-Konformitätserklärung. Alles, was bei der FAT fehlt, gilt bei der IQ als formelle Abweichung.

Durchführung des Validierungsprotokolls in einer GMP-Umgebung: An jedem Testpunkt wird ein Datensatz erstellt, bevor die nächste Phase beginnt.

GMP-Compliance-Rahmenwerk für die Validierung von Blisterverpackungen für Flüssigkeiten: Welche Vorschriften gelten in Ihrem Markt?

Der regulatorische Rahmen besteht nicht aus einer einzigen Norm. Es handelt sich um eine mehrschichtige Matrix, und welche Ebene zur Anwendung kommt, hängt davon ab, auf welchen Märkten Ihr Produkt eingeführt wird. Ich will Ihnen nicht vorgaukeln, dass dies einfach ist. Wenn Ihr Produkt gleichzeitig für die USA, die EU und eine von der WHO vorqualifizierte Ausschreibung bestimmt ist, müssen Sie drei parallele Compliance-Prozesse für ein einziges Maschinenqualifizierungspaket durchlaufen – und die Akzeptanzkriterien sind nicht immer identisch.

Ein Punkt, der bei den Präqualifizierungsprüfungen der WHO häufig zu Reibereien führt: Der WHO-Inspektor wird den Validierungs-Masterplan (VMP) anfordern und erwartet, dass darin alle Gerätequalifizierungen – einschließlich der Blisteranlage für Flüssigkeiten – aufgeführt sind. Wenn der VMP vor dem Kauf der Maschine erstellt wurde und die Maschine nicht darin aufgeführt ist, liegt eine Lücke vor. Das ist zwar kein schwerwiegender Fehler, aber ein Fehler, der auffallen kann. Behandeln Sie den VMP als lebendes Dokument und aktualisieren Sie ihn bei jeder Änderungskontrolle.

Für Besondere Aspekte der GMP-Einhaltung bei der Verpackung von Flüssigkeiten in Blisterverpackungen, … Die regulatorische Abbildung geht über die reine Qualifizierung der Anlagen hinaus – sie erstreckt sich auch auf die Reinigungsvalidierung, die Prozessvalidierung und die Integration der Umgebungsüberwachung.

Was Ihr Lieferant bereitstellen muss: Die Checkliste für das Validierungsdokumentationspaket

Der Beschaffungsleiter in Nairobi zeigte mir die Auswahlliste. Vier Anbieter. Drei von ihnen führten in ihrer Broschüre “Validierungsunterstützung” als Leistungsmerkmal auf. Ich stellte jedem von ihnen dieselbe Frage: “Können Sie mir ein Muster eines IQ-Protokolls für dieses Maschinenmodell zeigen, in dem die Abnahmekriterien bereits ausgefüllt sind?” Zwei konnten das nicht. Einer schickte ein 12-seitiges PDF, bei dem es sich offensichtlich um ein eingescanntes Word-Dokument aus dem Jahr 2014 handelte. Ein weiterer schickte ein 47-seitiges bearbeitbares Dokument mit modellspezifischen Parametern, URS-Referenzfeldern und einer beigefügten Vorlage für eine Rückverfolgbarkeitsmatrix.

Diese Frage – “Zeigen Sie mir ein Beispiel für ein IQ-Protokoll” – kostet nichts. Sie verrät Ihnen alles darüber, ob der Anbieter tatsächlich Flüssigkeits-Blisteranlagen in regulierten Umgebungen in Betrieb genommen hat oder ob er lediglich Maschinen verkauft und die Unterlagen als “Unterstützung” bezeichnet.”

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  Vorlage für den Validierungs-Masterplan: Gerätespezifisch, kein allgemeines VMP für die Pharmaindustrie. Es müssen das Gerätemodell, die Seriennummer (wird bei Lieferung ergänzt) und Ihre regulierten Märkte angegeben werden.
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  IQ-Protokoll (vorgefüllt): Alle aufgeführten Prüfpunkte mit den erwarteten Ergebnissen, dem erforderlichen Kalibrierungsstatus der Messgeräte und den URS-Referenznummern. Keine leere Vorlage.
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  OQ-Protokoll (vorausgefüllt): CPP-Bereiche und Akzeptanzkriterien definiert. Worst-Case-Szenarien ermittelt. Anweisungen für Placebo-/WFI-Durchläufe enthalten.
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  PQ-Protokollvorlage: Leitlinien zur Chargengröße, Vorlage für den Probenahmeplan, Anweisungen zur Einreichung von Stabilitätsdaten sowie Abnahmekriterien, die auf die Anforderungen des Produktdossiers abgestimmt sind.
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  Kalibrierzertifikate für alle kritischen Messgeräte: Temperatursensoren, Druckmessumformer, Durchflussmesser – alle mit aktuellen Zertifikaten, die auf nationale/internationale Normen rückführbar sind.
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  CE-Konformitätserklärung und Zusammenfassung der technischen Unterlagen: Erforderlich für den Marktzugang in der EU und wird häufig von WHO-Inspektoren als Nachweis für die Basisqualifizierung des Designs verlangt.
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  GAMP 5-Dokument zur Klassifizierung von Softwarekategorien: Gibt an, ob die Software der Maschine der Kategorie 3, 4 oder 5 angehört, und legt die entsprechend erforderliche Validierungstiefe fest.
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  Vorlage für das Änderungskontrollprotokoll: Jede nach der Lieferung vorgenommene Änderung an Hardware oder Software muss über Ihr Änderungskontrollsystem abgewickelt werden. Der Lieferant sollte eine Vorlage bereitstellen, die auf sein Teilenummernsystem abgestimmt ist.

Um einen umfassenderen Überblick darüber zu erhalten, wie Kosten- und Dokumentationsanforderungen bei Beschaffungsentscheidungen für Maschinen zusammenwirken, bietet die Kostenaufschlüsselung für eine Verpackungsmaschine für Flüssigkeiten in Blisterverpackungen Der Artikel zeigt auf, wo die Kosten für die Validierungsunterstützung in den verschiedenen Lieferantenebenen typischerweise anfallen – und wo nicht.

“Die Maschinen, die auf der Bestellung $15.000 weniger kosten, kosten bis zum Abschluss der Validierung durchweg $40.000 bis $120.000 mehr – denn jedes fehlende Dokument wird zu einer Abweichung, und jede Abweichung führt zu einer Verzögerung. Dieses Muster habe ich in Jakarta, in Lagos und in São Paulo beobachtet. Das Validierungsdokumentationspaket ist kein Zusatz. Es handelt sich um eine zentrale Leistung, die in der Bestellung als Einzelposten mit Abnahmekriterien aufgeführt sein sollte.”

— Forester Xiang, Gründer von HIJ Machinery

Wann eine erneute Validierung erforderlich ist: Änderungskontrolle, regelmäßige Überprüfung und die Ereignisse, die eine vollständige Wiederholung der PQ-Prüfung auslösen

Die Revalidierung ist die Phase, die die meisten Einrichtungen nur unzureichend handhaben. Nicht, weil sie nicht wüssten, dass sie erforderlich ist – das wissen sie –, sondern weil der Auslöser für die Änderungskontrolle in ihren Standardarbeitsanweisungen oft unklar formuliert ist. “Kleinere Software-Aktualisierung” ist keine definierte Kategorie. “Gleiche Abdeckfolie von einem anderen Lieferanten” ist nicht definiert. Diese Lücken führen zu Beanstandungen bei Audits.

Die praktische Regel, die ich anwende: Jede Änderung, die sich auf ein CPP auswirkt – oder die ein kritisches Qualitätsmerkmal (CQA) des Endprodukts betrifft –, erfordert eine dokumentierte Risikobewertung im Rahmen der Änderungskontrolle und, falls die Risikobewertung zu dem Ergebnis kommt, dass die Änderung mehr als nur kosmetischer Natur ist, eine teilweise oder vollständige Requalifizierung. Eine teilweise Requalifizierung bedeutet in der Regel eine gezielte Wiederholung der OQ für die betroffenen Parameter sowie einen PQ-Durchlauf. Eine vollständige Requalifizierung umfasst den kompletten IQ-, OQ- und PQ-Zyklus.

Vier Ereignisse, die im Flüssigblisterbetrieb stets eine zumindest teilweise Revalidierung auslösen: (1) Änderung des Sollwerts für die Siegeltemperatur um mehr als ±5 °C gegenüber dem validierten Bereich; (2) Wechsel des Typs oder Modells der Füllpumpe; (3) Aktualisierung der Softwareversion, die das Rezeptmanagement oder die Datenerfassung verändert; (4) Verlegung der Maschine in einen anderen Raum oder eine andere Anlage, auch wenn dies nur vorübergehend geschieht. Sollte eines dieser Ereignisse an Ihrer Anlage ohne Änderungsprotokoll aufgetreten sein, handelt es sich um eine Lücke – keinen Notfall, aber etwas, das vor der nächsten Inspektion behoben werden muss.

Die Sichtweise eines Ingenieurs mit 20 Jahren Berufserfahrung: Die eine Frage, die den Erfolg der Validierung vorhersagt