📋 C7-Validierungsleitfaden – IQ, OQ, PQ
Ihre Validierungsdokumentation ist die Maschine. Alles andere ist nur Metall.
Drei Wochen bevor ein Kunde in Karachi die kommerzielle Produktion aufnehmen sollte, stellte dessen Regulatory-Affairs-Team fest, dass das OQ-Protokoll für die Heißsiegelstation nie freigegeben worden war. Die FAT war überstürzt durchgeführt worden. Die SAT-Checkliste war eine Fotokopie der Vorlage des Lieferanten – ohne standortspezifische Testbedingungen und ohne tatsächliche Daten. Die Chargenfreigabe verzögerte sich um 11 Wochen. Genau dieses Szenario habe ich in Südasien und Lateinamerika schon unzählige Male erlebt. Dieser Leitfaden ist genau das, was sich diese Kunden vor der Auftragserteilung hätten durchlesen sollen.
✅ Direkte Antwort
Validierung einer Tabletten-Blistermaschine: IQ, OQ, PQ umfasst vier aufeinanderfolgende Phasen – Designqualifizierung (DQ), Installationsqualifizierung (IQ), Betriebsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ) –, für die jeweils vor der Durchführung unterzeichnete und genehmigte Protokolle mit festgelegten Abnahmekriterien erforderlich sind. Gemäß EU-GMP-Anhang 15 und WHO-TRS 992, Anhang 3, darf keine cGMP-Charge auf einer nicht validierten Produktionslinie hergestellt werden. Ein vollständiges Validierungspaket erfordert in der Regel 8–16 Wochen vom Beginn der IQ bis zur Genehmigung der PQ.
Abb. 1 – IQ-, OQ- und PQ-Validierungsphasen für eine GMP-konforme Blisterverpackungsanlage für Tabletten.
Die Validierung ist keine Formalität. Sie ist die Nachweiskette, die Ihre Produktzulassung, Ihre Exportunterlagen und Ihre Fähigkeit, überhaupt eine Charge freizugeben, schützt. Doch von den 31 Blisteranlagen-Projekten, die ich zwischen 2018 und 2023 in Südostasien und Lateinamerika betreut habe, kamen weniger als 40% mit einem vorab erstellten Validierungs-Masterplan vor Ort an. Bei den übrigen wurde die Dokumentation von Grund auf neu erstellt – unter Zeitdruck, während der Installation und während der Anbieter bereits im Heimflug saß.
Das Ergebnis ist vorhersehbar. Lücken in der IQ-Dokumentation führen zu wiederholten Überprüfungszyklen. Nachträglich erstellte OQ-Protokolle enthalten keine objektiven Abnahmekriterien. PQ-Daten, die vor der Stabilisierung des Prozesses erhoben wurden, haben für einen WHO-Prüfer keinerlei Aussagekraft. Die Maschine mag einwandfrei laufen – die Dokumentation ist jedoch unzureichend.
Dieser Leitfaden deckt alle Phasen ab – von der DQ bis zur PQ – und enthält spezifische Testanforderungen für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine, welche Unterlagen ein Inspektor der FDA oder der ANVISA prüfen wird und welche Schwachstellen mir immer wieder bei Anlagen auffallen, die ohne angemessene Unterstützung durch den Lieferanten ausgeliefert wurden. Außerdem wird erläutert, wo sich 21 CFR Part 11 mit Ihren Anforderungen an die Datenprotokollierung der SPS überschneidet – eine Lücke, in die Käufer von Einzelmaschinen jedes Mal wieder tappen.
Was bedeutet “Validierung einer Tabletten-Blisterverpackungsmaschine” eigentlich?
Die Validierung einer Tabletten-Blistermaschine ist der dokumentierte Prozess, bei dem anhand objektiver Nachweise belegt wird, dass die Anlage unter realen Produktionsbedingungen dauerhaft innerhalb der vordefinierten Spezifikationen arbeitet. Der Anhang 15 der EU-GMP (Fassung von 2015) definiert Validierung als “den Vorgang, bei dem gemäß den Grundsätzen der GMP nachgewiesen wird, dass ein Verfahren, ein Prozess, eine Anlage, ein Material, eine Tätigkeit oder ein System tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führt”. Diese Definition ist wichtig, da sie klarstellt, wann die Dokumentation erstellt werden muss: vor Beginn der Tests, nicht danach.
Die vier Phasen folgen nacheinander und sind gemäß Anhang 3 der WHO-Richtlinie TRS 992 verbindlich. Die OQ darf erst durchgeführt werden, wenn die IQ abgeschlossen und genehmigt ist. Sie dürfen nicht mit der PQ beginnen, solange noch Abweichungen aus der OQ offen sind. Die Inspektoren halten sich strikt an diese Logik – und wenn Ihre Durchführungstermine nicht der vorgegebenen Reihenfolge entsprechen, führen selbst einwandfreie Prüfdaten zu einem kritischen Befund.
Die vier Validierungsphasen – Die Reihenfolge ist gesetzlich vorgeschrieben
DQ → IQ → OQ → PQ. In jeder Phase werden ein unterzeichnetes Protokoll und ein unterzeichneter Bericht erstellt. Jede Abweichung in einer beliebigen Phase muss formell bewertet werden, bevor die nächste Phase beginnt. Dies ist kein Vorschlag – es handelt sich um eine Anforderung aus Anhang 15 der EU-GMP, auf die sich weltweit die an die WHO-GMP angeglichenen Aufsichtsbehörden beziehen.
Eines möchte ich ganz klar sagen: Eine überstürzt durchgeführte FAT im Werk des Herstellers ist kein IQ. Ich beobachte schon seit Jahren, wie Einkäufer diese beiden Begriffe verwechseln. Die FAT bestätigt, dass die Maschine gemäß den Kaufspezifikationen gebaut wurde. Die IQ bestätigt, dass sie bei Ihnen vor Ort korrekt installiert, an Ihre Versorgungsleitungen angeschlossen und in Ihrer Reinraumumgebung untergebracht ist. Das sind zwei verschiedene Dinge. Beide erfordern eine Dokumentation. Und nur die IQ ist Teil des GMP-Validierungszyklus.
Designqualifizierung (DQ): Bevor Sie auch nur einen Dollar für Werkzeuge ausgeben
Die Konstruktionsqualifizierung für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine dient dazu, vor Abschluss der Fertigung nachzuweisen, dass die geplante Anlagenkonstruktion den in Ihrer URS festgelegten behördlichen und verfahrenstechnischen Anforderungen entspricht. Dies ist die Phase, die die meisten Käufer komplett überspringen. Die Durchführung kostet nichts. Sie verhindert, dass alles – von falschen Materialkontaktflächen bis hin zu nicht konformen Datenerfassungsarchitekturen – in Ihre Produktion gelangt.
Bei der DQ-Prüfung sollten drei Dokumente miteinander abgeglichen werden: Ihre Anforderungsspezifikation (URS), die funktionale Designspezifikation (FDS) des Lieferanten und der geltende regulatorische Rahmen. Für eine Tabletten-Blister-Anlage, die für FDA-regulierte Märkte bestimmt ist, sind dies 21 CFR Part 211 (GMP für Fertigarzneimittel) und 21 CFR Part 11 (elektronische Aufzeichnungen). Für WHO-GMP-Märkte – zu denen der größte Teil Südostasiens, Afrikas und Teile Lateinamerikas gehören – gilt als Referenz WHO TRS 992 Anhang 3.
📌 Feldnotiz – Förster Xiang
Ich habe das 2019 in einem Werk außerhalb von Pune gesehen. Die DQ war nie durchgeführt worden. Der Lieferant hatte eine Maschine mit einem einfachen HMI-Touchscreen angeboten – ohne Audit-Trail, ohne Differenzierung der Benutzerzugriffsebenen und ohne die Möglichkeit zur elektronischen Chargenprotokollierung. Das Produkt war für den US-Markt bestimmt. Die URS verlangte die Einhaltung von 21 CFR Part 11. Niemand hatte während des Beschaffungsprozesses diese beiden Fakten miteinander in Verbindung gebracht. Die Maschine wurde geliefert, installiert und qualifiziert – und dann 14 Monate lang stillgelegt, während ein Hardware- und Software-Upgrade entwickelt wurde. Die DQ hätte zwei Arbeitstage eines QA-Ingenieurs gekostet. Die Nachbesserung kostete $190.000.
In der DQ-Prüfung werden auch die Spezifikationen für materialberührende Oberflächen bestätigt. Bei der Blisterverpackung von Tabletten müssen alle produktberührenden Komponenten – Formnischen, Zuführführungen, Tablettenabweiser – als lebensmitteltauglicher Edelstahl 316L oder pharmazeutisch verträgliches Polymer dokumentiert sein. Dies muss im DQ-Bericht festgehalten und mit den Materialzertifikaten des Lieferanten verknüpft werden. Die Inspektoren fordern diese Zertifikate an. Sie gehen nicht automatisch von der Einhaltung der Vorschriften aus.
Wichtige Punkte der DQ-Checkliste für Tabletten-Blisteranlagen
21 CFR Teil 11 / Anforderungen an den Prüfpfad — Stellen Sie sicher, dass die SPS/HMI-Protokolle Parameteränderungen mit Zeitstempel, Benutzer-ID und Änderungsgrund erfassen; stellen Sie sicher, dass Daten nicht ohne Rückverfolgbarkeit gelöscht werden können.
Spezifikation der materialberührenden Oberfläche — Dokument 316L SS oder gleichwertig für alle Teile, die mit Tabletten in Kontakt kommen; Werkszeugnisse sind bereits in der DQ-Phase einzuholen, nicht erst nach der Lieferung.
Temperaturbereich und Regelgenauigkeit der Versiegelungsstation — Bestätigen Sie, dass die in der URS festgelegte Temperaturvorgabe (in der Regel ±2 °C) mit dem vorgeschlagenen Heizsystem erreicht werden kann, und überprüfen Sie dies mithilfe von FDS.
Optische Inspektion / Aussortiersystem — Falls die URS eine Erkennung leerer Kavitäten gemäß 100% vorschreibt, stellen Sie sicher, dass die Spezifikation des Bildverarbeitungssystems im FDS enthalten ist und die Testparameter definierbar sind.
Reinraumtauglichkeit — Vergewissern Sie sich, dass die Gehäusekonstruktion, die Abluftführung und die Anordnung der Bedienelemente mit Ihrer ISO-Klasse und der Anordnung Ihres Reinraums vereinbar sind.
Anforderungen an die Versorgungsunternehmen — Halten Sie die für die Maschinenkonstruktion erforderlichen Spezifikationen hinsichtlich Druckluftdruck und -qualität (in der Regel ISO 8573-1 Klasse 2:4:2 oder besser), Stromversorgung und Kühlwasser fest.
Installationsqualifizierung (IQ): Der Nachweis, dass die Maschine den Spezifikationen entspricht
Die Installationsqualifizierung einer Tabletten-Blisterverpackungsmaschine liefert einen dokumentierten Nachweis dafür, dass die Anlage gemäß der genehmigten Konstruktion, den Empfehlungen des Lieferanten und den GMP-Anforderungen Ihres Standorts installiert wurde. Die IQ-Prüfung wird bei Ihnen vor Ort durchgeführt, nachdem die Installation abgeschlossen ist und bevor mit den Funktionstests begonnen wird. Es handelt sich dabei nicht um eine Sichtprüfung durch einen Techniker des Anbieters, sondern um ein formelles Protokoll, das von Ihrem qualifizierten Personal erstellt, bezeugt und unterzeichnet wird.
Abb. 2 – Überprüfung der IQ-Dokumentation während der Installation einer cGMP-konformen Tabletten-Blisteranlage.
Von den 31 Blisterlinienprojekten, die ich zwischen 2018 und 2023 in Südostasien und Lateinamerika betreut habe, waren IQ-Abweichungen – und nicht OQ-Mängel – die häufigste Ursache für Verzögerungen bei der Validierung. Meistens lag dies an Versorgungsanschlüssen, die nicht den DQ-Spezifikationen entsprachen, oder an Ersatzteillisten, die bei der Lieferung unvollständig waren.
Was ein IQ-Protokoll für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine überprüfen muss
Gerätekennzeichnung und -dokumentation
Notieren Sie die Seriennummer der Maschine, das Modell, den Hersteller (HIJ Machinery, Wenzhou), die Versionsnummern der Firmware und Software sowie die CE- und WHO-GMP-Zertifizierungsunterlagen. Vergewissern Sie sich, dass die Anlage den Angaben in der Qualitätsqualifizierung (DQ) und der Bestellung entspricht. Etwaige Abweichungen sind unverzüglich zu protokollieren.
Überprüfung der Versorgungsleistungen
Stellen Sie sicher, dass der Druck und die Qualität der Druckluftversorgung den in DQ dokumentierten Spezifikationen entsprechen (in der Regel 0,5–0,7 MPa, trocken, ölfrei). Messen Sie die Versorgungsspannung und überprüfen Sie den Erdungsdurchgang. Dokumentieren Sie gegebenenfalls die Einlasstemperatur der Wasserkühlung. Halten Sie die Ist-Werte im Vergleich zu den Abnahmekriterien fest.
Überprüfung der physischen Installation
Überprüfen Sie die Nivellierung der Maschine (in der Regel innerhalb von 0,5 mm/m), die Installation der Verankerungspunkte, die Höhe der Förderbänder zwischen den Maschinen (sofern diese in einer Linie mit einem Kartonierer stehen) sowie die Sicherheitsabstände gemäß der Maschinenzeichnung. Vergewissern Sie sich, dass alle Schutzvorrichtungen und Verriegelungen angebracht und funktionsfähig sind. Dokumentieren Sie jeden Punkt mit der Bewertung „bestanden“ oder „nicht bestanden“ sowie dem tatsächlich gemessenen Wert.
Prüfung von Bauteil- und Materialzertifikaten
Sammeln und archivieren Sie alle wesentlichen Zertifikate für produktberührende Komponenten (Werkszertifikate für Edelstahl 316L, Konformitätserklärungen für Polymere), Kalibrierzertifikate für alle Messgeräte (Temperaturregler, Wägezellen, sofern vorhanden, Manometer) sowie die CE-Konformitätserklärung. Fehlende Zertifikate zum Zeitpunkt des Abschlusses der Einführungsinspektion (IQ) gehören zu den häufigsten Beanstandungen bei Inspektionen.
Status der Gerätekalibrierung
Überprüfen Sie für jedes kalibrierte Messgerät an der Maschine – Temperatursensoren der Formstation, Temperaturregler der Versiegelungsstation, Bahnspannungssensoren – den aktuellen Kalibrierungsstatus anhand Ihres betriebseigenen Kalibrierungsprogramms. Messgeräte, deren Kalibrierung abgelaufen ist, müssen vor der Durchführung der OQ neu kalibriert werden; dies ist gemäß 21 CFR Part 211.68 zwingend vorgeschrieben.
Software und Checkliste gemäß 21 CFR Part 11
Falls die Anlage für FDA-regulierte Märkte bestimmt ist: Stellen Sie sicher, dass der Prüfpfad aktiv ist, die Benutzerzugriffsebenen konfiguriert sind, elektronische Chargenprotokolle in einem nicht bearbeitbaren Format exportiert werden und die Systemuhr mit der Standortzeit synchronisiert ist. Diese Überprüfung gehört in die IQ – und darf nicht erst drei Jahre später bei einer FDA-Inspektion festgestellt werden.
Zeichnungen, Handbücher und Standardarbeitsanweisungen
Bestätigen Sie den Erhalt und die Ablage der aktuellen Bestands-P&IDs, elektrischen Schaltpläne, pneumatischen Diagramme, der Bedienungsanleitung und des Wartungshandbuchs. Bestätigen Sie, dass standortspezifische Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für Betrieb, Reinigung und Umrüstung entworfen wurden (diese müssen zum Zeitpunkt des Abschlusses der Einweisung in die Betriebsabläufe noch nicht endgültig sein, müssen jedoch als Entwürfe vorliegen).
📋 Compliance-Leitfaden
EU-GMP-Anhang 15 (2015), Abschnitt 5–10: Es wird verlangt, dass der IQ die Überprüfung der Versorgungsmedien, die Kalibrierung der Messgeräte und die Dokumentation gemäß der genehmigten Konstruktionsspezifikation umfasst.
WHO TRS 992, Anhang 3, Abschnitt 5.4: IQ muss bestätigen, dass die installierte Konfiguration mit der genehmigten DQ übereinstimmt, und etwaige Abweichungen für die formelle Risikobewertung vor Beginn der OQ ermitteln.
21 CFR Abschnitt 211.68: Automatische, mechanische und elektronische Anlagen, die bei der Arzneimittelherstellung zum Einsatz kommen, müssen gemäß einem schriftlichen Programm regelmäßig kalibriert, inspiziert oder überprüft werden.
Betriebsqualifizierung (OQ): Nachweis, dass die Maschine an Ihren Grenzen arbeitet – und nicht an denen des Anbieters
Die Betriebsqualifizierung einer Tabletten-Blisterverpackungsmaschine liefert dokumentierte Nachweise dafür, dass die Anlage über den gesamten in der URS festgelegten Betriebsbereich hinweg – typischerweise von der minimalen bis zur maximalen Nenndrehzahl und über den gesamten Temperaturbereich der Versiegelungsstation – konsistent innerhalb der definierten Parameter arbeitet. Hier wird die Maschine auf die Probe gestellt. Nicht bei angenehmen Einstellungen im mittleren Bereich – sondern in den Extremen.
Ein QA-Leiter in São Paulo rief mich 2022 deswegen an. Ihr OQ-Protokoll war auf einen einzigen Betriebspunkt ausgelegt: 120 Blister pro Minute, Versiegelung bei 180 °C. Alles war in Ordnung. Sechs Monate nach Produktionsbeginn erhöhten die Bediener die Leistung der Anlage während eines Chargen-Nachholvorgangs auf 160 Blister pro Minute. Dabei traten Fehler bei der Versiegelungsintegrität auf. Es stellte sich heraus, dass die Schweißverweilzeit bei 160 bpm um 18% kürzer war als bei 120 bpm – was bei der OQ nie getestet und nie charakterisiert worden war. Die Charge wurde zurückgehalten. Die OQ musste erweitert werden. Das Schlimmste daran: Es hätte nur einen Nachmittag gedauert, dies gleich beim ersten Mal korrekt zu testen.
OQ-Testparameter für Tabletten-Blisterverpackungsmaschinen
| OQ-Prüfkategorie | Parameter / Akzeptanzkriterium | Prüfverfahren | Getesteter typischer Bereich |
|---|---|---|---|
| Temperatur der Formstation | Sollwert ±2 °C über die gesamte Breite der Heizplatte | Kalibriertes Thermoelementgitter, 9-Punkt-Abtastung | Min. – Max. Formtemperatur gemäß Folienspezifikation |
| Temperatur der Versiegelungsstation | Sollwert ±2 °C, Gleichmäßigkeit über das gesamte Dichtungsband | Kalibriertes Thermoelement, 5-Punkt-Messung pro Versiegelungszyklus | Min. – Max. Versiegelungstemperatur für die Zielfolie |
| Maschinengeschwindigkeit | Stabiler Betrieb bei minimaler, mittlerer und maximaler Nenndrehzahl ohne Alarm | Drehzahlmesser / Drehzahlanzeige über SPS, jeweils 30-minütiger Lauf an jedem Punkt | z. B. 60 / 120 / 200 Schläge pro Minute (modellabhängig) |
| Dichtdruck | Gleichmäßige Abdichtung zwischen den Hohlräumen, bestätigt durch einen Farbstoff-Eindringtest (ASTM F2338) bei 60 mbar | Farbstoffpenetration oder Vakuumabfall gemäß USP | Min. – Max. Betriebsdruck |
| Genauigkeit der Filmindexierung | Ausgleichstoleranz ±0,3 mm über 100 aufeinanderfolgende Hübe | Messung mit einem Messschieber an 10 zufällig ausgewählten Blistern pro Durchlauf | Alle Drehzahlsollwerte |
| Systemüberprüfung ablehnen | 100%: Aussortierung absichtlich leerer bzw. unterfüllter Kavitäten; 0%: Fehlaussortierung gefüllter Blister | Probe: 20 absichtlich leere Blister pro 1.000 gefüllte | Alle Drehzahlsollwerte |
| Alarm- und Verriegelungsfunktion | |||
| Prüfpfad (21 CFR Teil 11) | Alle Parameteränderungen werden mit Zeitstempel, Benutzer-ID sowie dem ursprünglichen und dem neuen Wert protokolliert | 5 Parameter unter 2 Benutzerkonten ändern; das Auditprotokoll auf Vollständigkeit überprüfen | k. A. – nur Funktionstest |
⚠️ Fehlermuster bei der OQ — Felddiagnostik
Symptom: Die Temperaturgleichmäßigkeit der Dichtung ist bei maximaler Drehzahl nicht gewährleistet
Grundursache: Die thermische Erholungszeit des Dichtungsbandes ist bei hoher Zyklusfrequenz unzureichend; der Temperatursollwert wird zwar eingehalten, doch die tatsächliche Temperatur zwischen den Zyklen sinkt bei älteren Widerstandsheizelementen um 4–8 °C. Ich habe dies bei drei verschiedenen Maschinenmarken in Umgebungen mit hoher Luftfeuchtigkeit beobachtet – die Umgebungswärmebelastung des Heizelements variiert je nach Jahreszeit.
✅ Korrekturmaßnahme: Lassen Sie das Dichtungsband mindestens 60 Minuten lang ununterbrochen mit der maximalen Nenngeschwindigkeit laufen, bevor Sie die OQ-Abnahmedaten aufzeichnen. Erhöhen Sie den Sollwert so lange, bis die tatsächliche Mindesttemperatur zwischen den Zyklen innerhalb des Akzeptanzfensters bleibt. Dokumentieren Sie den angepassten Sollwert als validierten Betriebsparameter.
Symptom: Das Aussortiersystem der Sichtprüfung erzeugt bei 180 bpm 12%-Fehlaussortierungen.
Grundursache: Die Belichtungszeit der Kamera war nicht für den Hochgeschwindigkeitsbetrieb optimiert; der Auslösezeitpunkt wurde während der FAT auf 100 bpm eingestellt und vor Ort nicht neu kalibriert. Dies kommt häufig vor, wenn die in der FAT festgelegte Geschwindigkeit niedriger ist als die beabsichtigte Produktionsgeschwindigkeit.
✅ Behebung: Belichtung und Auslöseverzögerung bei jedem OQ-Geschwindigkeitssollwert neu optimieren. Wenn das Bildverarbeitungssystem des Lieferanten bei maximaler Geschwindigkeit eine Falschauswurfquote von <0,51 TP3T nicht einhalten kann, handelt es sich um einen DQ-Fehler, der bei der OQ zutage tritt – dies ist als formelle Abweichung zu eskalieren, und die wirtschaftlichen Auswirkungen sind vor der Abnahme zu bewerten.
Symptom: Bei zwei der fünf getesteten Parameteränderungen fehlen Einträge im Prüfprotokoll
Grundursache: Die ausgelieferte SPS-Firmware weist eine bekannte Lücke in der Protokollierung von Änderungen auf, die im Benutzermodus “Wartung” vorgenommen wurden. Dieses Problem tritt häufig bei kostengünstigen Einzelmaschinen von Anbietern auf, die keine Erfahrung mit cGMP-Software haben.
✅ Lösung: Vor der Fortsetzung der Qualifizierung ist ein Firmware-Update des Lieferanten erforderlich. Erstellen Sie eine Abweichungsmeldung und unterbrechen Sie die Qualifizierung. Falls der Lieferant kein Firmware-Update mit einem dokumentierten Änderungsprotokoll bereitstellen kann, kann dieses Gerät ohne einen Hardware-Austausch der HMI/SPS-Einheit nicht für Märkte gemäß 21 CFR Part 11 qualifiziert werden.
Leistungsqualifizierung (PQ): Drei aufeinanderfolgende Chargen, die tatsächlich aussagekräftig sind
Die Leistungsqualifizierung ist die abschließende Validierungsphase, in der dokumentiert wird, dass die Tabletten-Blisterverpackungsmaschine unter Routinebedingungen konsistent ein akzeptables Produkt herstellt – dies wird in der Regel anhand von drei aufeinanderfolgenden Produktionschargen unter den während der OQ festgelegten kommerziellen Prozessparametern nachgewiesen. Bei der Qualitätsprüfung (PQ) kommen echte Produkte, echte Verpackungsmaterialien und echte Bediener zum Einsatz. Placebo-Tabletten sind für die Qualitätsprüfung zulässig, wenn der Wirkstoff Bedenken hinsichtlich der Handhabung oder der Wirksamkeit aufwirft; die physikalischen Eigenschaften – Härte, Zerbrechlichkeit, Abmessungen – müssen jedoch mit denen des kommerziellen Produkts übereinstimmen.
Die Zahl “drei” ist in den regulatorischen Erwartungen verankert, wird jedoch nicht als absolute Vorgabe festgelegt. ICH Q7 nimmt darauf Bezug. Der Anhang 3 des WHO-TRS 992 räumt ein, dass ein risikobasierter Ansatz mehr oder weniger Chargen zulassen kann, doch in der Praxis wird ein Inspektor der WHO oder der FDA, der weniger als drei aufeinanderfolgende erfolgreiche PQ-Chargen vorfindet, eine schriftliche wissenschaftliche Begründung verlangen. Ich habe noch nie erlebt, dass eine solche Begründung bei einer Erstinspektion ohne Einwände akzeptiert wurde.
Abb. 3 – Durchführung der PQ in einem GMP-Reinraum: echtes Produkt, validierte Parameter, unterzeichnete Chargenprotokolle.
Was PQ für eine Tabletten-Blisterverpackungslinie nachweisen muss
Unversehrtheit der Versiegelung bei jeder Charge — Farbstoffeindring- oder Vakuumabfallprüfung gemäß USP an einer statistisch aussagekräftigen Stichprobe (in der Regel 59 Blister pro Charge bei einem Konfidenzniveau von 95% und einer Fehlerquote von <2%). Die Ergebnisse müssen für alle drei Chargen innerhalb der Akzeptanzkriterien liegen.
Genauigkeit bei der Tablettenzählung — Bestätigte Befüllung jeder Vertiefung gemäß der angegebenen Spezifikation für die Tablettenanzahl pro Blister; in der PQ-Probe werden keine unter- oder überfüllten Karten akzeptiert.
Druck-/Prägequalität — Chargennummer, Verfallsdatum und Kennzeichnungen zur Rückverfolgbarkeit der Charge werden anhand der Druckvorlagen-Spezifikation auf Lesbarkeit und Beständigkeit überprüft; bei Tintenstrahldruck wird ein Test zur Tintenhaftung durchgeführt.
Schadensrate bei Tablets — Anteil der zerbrochenen, abgesplitterten oder rissigen Tabletten in der verpackten Blisterpackung, ausgedrückt in Prozent; das Akzeptanzkriterium ist produktspezifisch, liegt jedoch bei pharmazeutischen Anwendungen in der Regel bei <0,1% pro Charge.
Konsistenz der Prozessparameter — Alle kritischen Prozessparameter (Formtemperatur, Siegeltemperatur, Siegeldruck, Maschinengeschwindigkeit) werden im Chargenprotokoll erfasst; sie müssen während des gesamten Chargenlaufs innerhalb der im Rahmen der OQ validierten Bereiche bleiben.
Konsistenz der Bediener — PQ-Chargen sollten von mindestens zwei verschiedenen, geschulten Bedienern durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Prozess bedienerunabhängig ist. Eine PQ-Durchführung durch nur einen Bediener wird in einigen regulatorischen Rechtsräumen beanstandet.
“Die Forderung nach IQ/OQ-Vorlagenprotokollen vor der Auftragserteilung zeigt sofort, ob ein Lieferant die cGMP-Anforderungen versteht oder lediglich Metall verkauft. Von den 19 Blisteranlagen-Projekten, bei denen die Einkäufer auf diese Anforderung verzichteten, kam es bei 14 zu Validierungsverzögerungen von mehr als 8 Wochen – bei durchschnittlichen Nachbesserungskosten, die ich konservativ auf über $60.000 pro Projekt schätze.”
— Forester Xiang, Gründer von HIJ Machinery
DQ vs. IQ vs. OQ vs. PQ: Was in den einzelnen Phasen geprüft, dokumentiert und erstellt wird
Jede Validierungsphase für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine hat ein eigenes Ziel, ein eigenes Durchführungsteam und eigene zu erbringende Leistungen – und keine Phase kann eine andere ersetzen. Die folgende Tabelle fasst zusammen, was Inspektoren der FDA, der WHO, der EMA und der ANVISA in einem Validierungsdossier erwarten.
| Phase | Beantwortung der Hauptfrage | Ausgeführt von | Wichtigste Ergebnisse | Typische Dauer | Häufige Fehlerursache |
|---|---|---|---|---|---|
| DQ – Designqualifizierung | Entspricht die Konstruktion den URS und den behördlichen Anforderungen? | Qualitätssicherung + Entwicklung (vor der Erstellung oder vor der FAT) | DQ-Protokoll, DQ-Bericht, Rückverfolgbarkeitsmatrix von URS zu FDS | 1–3 Wochen | ⚠️ Vollständig übersprungen – Probleme treten bei der OQ oder der Inspektion zutage |
| IQ – Installationsqualifizierung | Ist die Anlage an diesem Standort gemäß den Vorgaben installiert? | Qualitätssicherung + Wartung (vor Ort, nach der Installation) | IQ-Protokoll, IQ-Bericht, Kalibrierungszertifikate, Materialzertifikate, Bestandszeichnungen | 1–2 Wochen | ⚠️ Fehlende Kalibrierungszertifikate; Abweichungen bei den Betriebswerten nicht dokumentiert |
| OQ – Operative Qualifizierung | Arbeitet das Gerät über den gesamten Bereich hinweg innerhalb der vorgegebenen Grenzwerte? | Qualitätssicherung + Technik (kein Produkt oder Placebo) | OQ-Protokoll, OQ-Bericht, Prüfdaten, Abweichungsprotokoll | 2–4 Wochen | ⚠️ Nur bei mittlerer Geschwindigkeit getestet; Extremwerte nicht charakterisiert |
| PQ – Leistungsqualifizierung | Liefert der Prozess durchgehend konforme Produkte? | Qualitätssicherung + Produktion (kommerzielles Produkt, ≥ 2 Bediener) | PQ-Protokoll, PQ-Bericht, 3× Chargenprotokolle, Daten zur Siegelintegrität | 3–6 Wochen | ⚠️ Weniger als 3 Chargen; ein Bediener; Parameterabweichungen während des Laufs |
Ich will Ihnen nicht weismachen, dass der Zeitplan einfach ist. Bei einem Greenfield-Projekt – neue Maschine, neuer Standort, neues Produkt – dauert der gesamte Lebenszyklus von der Qualifizierung (DQ) bis zur Leistungsqualifizierung (PQ) in der Regel 12 bis 20 Wochen. Bei einem gleichwertigen Anlagenaustausch, bei dem die Änderungskontrolle die Nutzung bestehender OQ-Daten erlaubt, lässt sich dieser Zeitraum möglicherweise auf 6–8 Wochen verkürzen. Die Faktoren, die darüber entscheiden, an welchem Ende dieses Zeitraums man landet, sind fast immer dokumentationsbezogen und nicht technischer Natur.
Wo sich 21 CFR Part 11 mit der Validierung Ihrer Blistermaschine überschneidet – und warum dies Käufer oft unvorbereitet trifft
Die Einhaltung von 21 CFR Part 11 für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine setzt voraus, dass alle elektronischen Aufzeichnungen und elektronischen Signaturen, die zur Erfüllung der GMP-Anforderungen verwendet werden, vertrauenswürdig, zuverlässig und mit Papieraufzeichnungen gleichwertig sind – wobei spezifische Anforderungen an Prüfpfade, Zugriffskontrollen und die Systemvalidierung bestehen, die vor Abschluss der IQ erfüllt sein müssen. Hierbei handelt es sich nicht um eine eigenständige Validierung. Sie ist in die Gerätequalifizierung eingebettet.
Ein Problem, auf das ich immer wieder stoße: Käufer, die Einzelmaschinen nach dem Preis auswählen, stellen fest, dass die SPS-Plattform – oft eine einfache Mitsubishi- oder Siemens S7-1200 mit einem OEM-Touchscreen – über keinen konfigurierbaren Prüfpfad verfügt. Oder das Prüfprotokoll ist zwar vorhanden, lässt sich aber nicht in einem nicht bearbeitbaren Format exportieren. Oder es sind zwar Benutzerzugriffsebenen definiert, doch das System erlaubt es einem Produktionsmitarbeiter, die Siegeltemperatur ohne Rückverfolgbarkeit zu ändern.
Die Feststellungen im FDA-Formular 483 aus Inspektionen von Verpackungsanlagen in den Jahren 2020–2023 zeigen, dass Mängel bei elektronischen Aufzeichnungen eine immer wiederkehrende Kategorie von Beanstandungen darstellen. Das ist kein Zufall. Es spiegelt die Kluft zwischen Maschinen wider, die für den Lebensmittel- oder Nutrazeutika-Markt konzipiert sind – wo Teil 11 keine Anwendung findet – und der pharmazeutischen Produktion, wo dies sehr wohl der Fall ist.
💡 Was Sie vor der FAT von Ihrem Lieferanten verlangen sollten
Bitten Sie um eine schriftliche 21 CFR Teil 11 – Lückenanalyse Dokument. Falls der Lieferant nicht weiß, worum es sich dabei handelt, haben Sie die Antwort, die Sie brauchen. Das Dokument sollte Folgendes bestätigen: Umfang und Format des Prüfpfads, Architektur der Benutzerzugriffsebenen, Methode zur Zeitsynchronisation, Verfahren zur Datensicherung und -wiederherstellung sowie die Dokumentation zur Softwarevalidierung (GAMP 5, Kategorie 4 oder 5, je nach Anwendbarkeit). Dieses Gespräch sollte vor der Unterzeichnung des Kaufvertrags stattfinden – nicht während Ihrer OQ in Ihrem Reinraum.
FAT und SAT: Was sie sind, was sie nicht sind und wie sie sich auf den IQ auswirken
Factory Acceptance Testing (FAT) und Site Acceptance Testing (SAT) sind vom Lieferanten durchgeführte Inbetriebnahmeprüfungen und keine GMP-Validierungsphasen – beide führen jedoch zu Unterlagen, die direkt in das IQ-Protokoll einfließen und bei konsequenter Durchführung den Umfang der IQ-Prüfungen vor Ort verringern können.
Die FAT wird vor dem Versand im Werk des Herstellers durchgeführt. Eine ordnungsgemäß durchgeführte FAT im HIJ-Werk in Wenzhou umfasst: die Überprüfung der mechanischen Bauausführung anhand der Zeichnungen, Funktionstests aller Stationen (Formung, Zuführung, Versiegelung, Schneiden, Aussortierung), Funktionsprüfungen der SPS und der HMI sowie einen Probelauf bei Nenndrehzahl mit geeigneter Folie und einem Dummy-Produkt. Der FAT-Bericht dient als Referenzdokument für die IQ – die IQ überprüft, ob die vor Ort installierte Maschine mit der bei der FAT abgenommenen Maschine übereinstimmt.
Die SAT findet bei Ihnen vor Ort statt, nach der Installation und vor dem offiziellen Beginn der IQ. Betrachten Sie es als eine Funktionsprüfung vor der Inbetriebnahme: Lässt sich die Maschine korrekt einschalten, drehen sich die Motoren in die richtige Richtung, ist die Druckluft angeschlossen und wird der richtige Druck erreicht? Hier festgestellte Mängel beim SAT werden vor Beginn der Inbetriebnahme behoben. Das ist der springende Punkt. Werden sie erst während der Inbetriebnahme entdeckt, führt dies zu Abweichungen, die Ihren Zeitplan verzögern.
⚠️ FAT-Falle – Was dabei oft übersehen wird
Trap: FAT wird mit 100 bpm gespielt; das Produktionsziel liegt bei 180 bpm
Das bedeutet, dass Ihre FAT-Daten für die Qualifizierung (OQ) bei der vorgesehenen Produktionsgeschwindigkeit keinen Wert haben. Die Dichtungsintegrität bei 180 bpm stellt eine völlig andere thermische Herausforderung dar als bei 100 bpm. Ich habe miterlebt, wie zwei Einkäufer dies auf die harte Tour erfahren mussten – einer in Jakarta, einer außerhalb von Monterrey. Beide hatten den FAT-Bericht mit “bestanden” unterzeichnet.”
✅ Korrektur: Legen Sie im FAT-Protokoll fest, dass die Maschine bei der vorgesehenen maximalen Produktionsgeschwindigkeit getestet werden muss, nicht nur bei einer bequemeren, niedrigeren Geschwindigkeit. Sollte die Anlage des Anbieters während der FAT nicht mit Ihrer Zielgeschwindigkeit laufen können, eskalieren Sie den Fall – dies ist ein Grund für die Disqualifikation.
Falle: SAT wurde übersprungen, weil “die Maschine den FAT-Test bestanden hat”
Transportschäden können zu Beschädigungen an Druckluftanschlüssen, zum Lösen von Klemmenblöcken und zum Verrutschen von Nivellierbolzen führen. Nichts davon wird in einem FAT-Bericht aufgeführt. Wird die SAT übersprungen, beginnt der IQ mit unentdeckten Installationsmängeln – von denen jeder einzelne zu einer formellen Abweichung wird, die Ihren Zeitplan verlängert.
✅ Lösung: Führen Sie vor Beginn des IQ-Protokolls stets einen Vorab-IQ-Walkdown (formell nach SAT oder informell) durch. Ein Tag Ingenieursaufwand vor dem IQ kann während des IQ 2–3 Wochen Aufwand für die Abweichungsbearbeitung einsparen.
Der Validierungs-Masterplan für Ihre Tabletten-Blister-Anlage: Was er enthalten muss
Ein Validierungs-Masterplan (VMP) für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine ist das maßgebliche Dokument, das die Validierungsstrategie, den Umfang, die Zuständigkeiten, den Zeitplan und den Rahmen für die Abnahmekriterien für alle vier Phasen festlegt – und er muss vorliegen, bevor die IQ beginnt. Das VMP muss nicht die eigentlichen Prüfprotokolle enthalten; es verweist lediglich auf diese. Es muss jedoch die Begründung für den Validierungsansatz sowie die Grenzen des validierten Systems enthalten.
Abb. 4 – Überprüfung des Validierungs-Masterplans vor Beginn der IQ an einer Tabletten-Blisteranlage.
Ein VMP für eine Tabletten-Blisteranlage sollte mindestens folgende Punkte abdecken: Umfang und Grenzen der Anlage (welche Anlagenkomponenten sind erfasst, einschließlich aller angeschlossenen Versorgungsleitungen und Inline-Anlagen wie beispielsweise die Blister-Kartoniermaschine (falls inline); die GAMP-5-Kategoriebewertung für die SPS-/HMI-Software; den für die Zielmärkte geltenden Rechtsrahmen; die zur Ermittlung kritischer Prozessparameter verwendete Risikobewertungsmethode; sowie das Änderungskontrollverfahren für Änderungen nach der Validierung.
Günstige Einzelgeräte werden selten mit einer VMP-Vorlage ausgeliefert. Das bedeutet, dass Ihr QA-Team diese von Grund auf neu erstellen muss – unter Zeitdruck, während das Gerät bereits installiert ist und auf den Einsatz wartet. Dieses Problem lässt sich vermeiden. Bei HIJ umfasst unser Validierungs-Support-Paket eine an den jeweiligen Standort anpassbare VMP-Vorlage, vorgefertigte IQ- und OQ-Protokolle sowie ein Dokument zur Lückenanalyse gemäß 21 CFR Part 11. Dieses Paket gibt es, weil ich die Alternative schon viel zu oft erlebt habe.
Wie lange dauert die Validierung einer Blistermaschine – und was kostet sie?
Eine vollständige DQ-zu-PQ-Validierung für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine in einer neuen Anlage dauert in der Regel 12–20 Wochen und verursacht direkte interne und externe Kosten in Höhe von $35,000–$120.000 an direkten internen und externen Kosten, abhängig vom Markt, der Komplexität der regulatorischen Anforderungen und davon, ob die Unterstützung durch die Lieferanten bei der Dokumentation inbegriffen ist. Diese Zahlen basieren auf Projektdaten aus 20 Jahren. Sie werden Käufer überraschen, die bei der Berechnung der Gesamtbetriebskosten keine Mittel für die Validierung eingeplant haben.
| Kostenkomponente | Niedrige Schätzung | Hohe Schätzung | Schlüsselvariable |
|---|---|---|---|
| Interner Aufwand für die Qualitätssicherung (Erstellung, Durchführung und Überprüfung von Protokollen) | $8,000 | $35,000 | Erfahrungsniveau des Teams; Unterstützung bei der Lieferanten-Dokumentation |
| Beratung im Bereich der externen Validierung | $0 (wird nicht verwendet) | $45,000 | Ob am Standort internes Fachwissen zur GMP-Validierung fehlt |
| Kalibrierdienstleistungen (durch Dritte) | $2,500 | $8,000 | Anzahl der Messgeräte; Kalibrierungshäufigkeit nach Land |
| PQ-Chargenmaterialien (Produkt/Placebo, Verpackungsfolie, Folie) | $3,000 | $18,000 | Produktkosten; Anzahl der PQ-Chargen; erwartete Ausbeute |
| Sanierungskosten (Abweichungen, Nachprüfungen) | $0 (keine Abweichungen) | $60,000+ | Qualität der Lieferantendokumentation; Qualität der Durchführung der Qualitätsprüfung (DQ) |
Die Sanierungsfrage ist das, was Käufer beschäftigen sollte. Das Ergebnis „keine Abweichungen“ ist realistisch – sofern die Qualifizierung ordnungsgemäß durchgeführt wurde und der Lieferant vollständige Unterlagen vorgelegt hat. Es ist ein ungewöhnliches Ergebnis, wenn die Maschine ohne VMP, ohne vorab erstellte Protokolle und mit einer SPS geliefert wurde, die der Lieferant noch nie für einen 21 CFR Part 11-Markt validiert hat. Das Gespräch über die Die tatsächlichen Kosten einer Blisterverpackungsanlage für Tabletten muss vor der Unterzeichnung des Auftrags erfolgen.
Wie die Validierung mit Ihrem GMP-Konformitätsdossier und Ihrem Zulassungsantrag zusammenhängt
Die IQ-, OQ- und PQ-Berichte für eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine sind Bestandteil des Abschnitts zur Anlagenqualifizierung im Qualitätsmanagementsystem-Dossier eines Standorts und können von den Prüfungsbeauftragten der Aufsichtsbehörden im Rahmen von WHO-PQ-Einreichungen, FDA-Inspektionen vor der Zulassung (PAIs) oder EU-GMP-Standortinspektionen direkt angefordert werden.
Dies ist der Zusammenhang, den viele Ingenieurteams übersehen. Die Validierung ist nicht nur eine interne Qualitätsmaßnahme. Sie dient als Nachweis für die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Ein PQ-Prüfer der WHO für ein Produkt, das für die Beschaffung im afrikanischen Gesundheitswesen bestimmt ist, wird die Zusammenfassung der Gerätequalifizierung als Teil der Standort-Masterdatei anfordern. Ein Inspektionsteam der FDA wird im Vorfeld der Zulassung Ihre Einrichtung betreten, Ihre Unterlagen zur Gerätequalifizierung anfordern und die Daten prüfen. Enthält die Mappe einen dreiseitigen OQ-Bericht ohne Rohdaten, ohne Abweichungsprotokoll und ohne genehmigte Abnahmekriterien, ist das Ergebnis der Inspektion vorhersehbar.
📋 Verweis auf den Rechtsrahmen
WHO TRS 992 Anhang 3 (2014): Legt den Lebenszyklusansatz für die Validierung fest, einschließlich der Anforderungen an die prospektive Validierung neuer Geräte und der Dokumentationsstruktur für DQ/IQ/OQ/PQ.
EU-GMP-Anhang 15 (überarbeitet 2015): Die wichtigste EU-Richtlinie für die Qualifizierung und Validierung; schreibt einen risikobasierten Ansatz, ein VMP sowie die Genehmigung jeder einzelnen Phase vor Beginn der nächsten Phase vor.
21 CFR Teil 211.68 und Teil 11: Die Anforderungen der US-amerikanischen FDA hinsichtlich der Kalibrierung von Geräten, elektronischer Aufzeichnungen und Prüfpfade gelten für alle Tabletten-Blisteranlagen, die für von der FDA regulierte Märkte produzieren.
ICH Q10 (Qualitätssystem für Arzneimittel): Verankert die Validierung als grundlegendes Element des pharmazeutischen Qualitätssystems und nicht als einmaliges Projekt.
Ich habe drei Sitzungen in einem Raum mit einem CDSCO-Prüfer in Delhi verbracht, der für einen Kunden ein WHO-PQ-Dossier durchging. Der Prüfer zitierte direkt aus ICH Q1A(R2) und fragte, warum die OQ-Daten für die Blisterlinie keine Temperaturkartierungsstudie bei maximaler Maschinengeschwindigkeit enthielten. Das Dossier wurde zurückgeschickt. Acht Monate später rief mich derselbe Kunde an, um Hilfe bei der Erstellung eines ordnungsgemäßen Protokolls zur Erweiterung der Qualifizierung (OQ) zu erhalten. Dieses Gespräch dauerte 40 Minuten. Ich bin mir immer noch nicht sicher, ob ich ihn davon überzeugen konnte, die Studie bei allen drei Drehzahl-Sollwerten durchzuführen – er wollte nur zwei. Wir einigten uns auf drei. Die nächste Inspektion verlief erfolgreich. Weitere Informationen zu den GMP- und FDA-Konformitätsanforderungen im Zusammenhang mit diesem Prozess finden Sie in unserem Leitfaden zur Einhaltung der GMP- und FDA-Vorschriften bei Blisterverpackungen.
Häufig gestellte Fragen: Validierung von Tabletten-Blistermaschinen – IQ, OQ, PQ
Was versteht man unter der IQ-, OQ- und PQ-Validierung einer Blisterverpackungsmaschine für Tabletten?
IQ (Installationsqualifizierung), OQ (Betriebsqualifizierung) und PQ (Leistungsqualifizierung) sind drei aufeinanderfolgende GMP-Validierungsphasen, in denen nachgewiesen wird, dass eine Tabletten-Blisterverpackungsmaschine ordnungsgemäß installiert wurde, innerhalb des festgelegten Parameterbereichs arbeitet und durchgehend konforme Produkte herstellt. Alle drei Phasen sind gemäß EU-GMP-Anhang 15, WHO-TRS 992 Anhang 3 und – für von der FDA regulierte Märkte – gemäß 21 CFR Part 211 vorgeschrieben. Auf einer nicht validierten Produktionslinie darf keine kommerzielle Charge hergestellt werden.
Wie lange dauert die IQ-, OQ- und PQ-Validierung für eine neue Tabletten-Blisteranlage?
Bei einer neuen Tabletten-Blisterverpackungsmaschine in einer neuen oder bestehenden GMP-Anlage dauert der gesamte Lebenszyklus von der Qualifizierung (IQ) bis zur Leistungsprüfung (PQ) in der Regel 8–16 Wochen, gerechnet vom Beginn der IQ bis zur Genehmigung des PQ-Berichts. Wird die Designqualifizierung (DQ) vor der Installation durchgeführt, verlängert sich der Zeitrahmen um 1–3 Wochen, bevor die IQ beginnen kann. Die größte Variable ist das Abweichungsmanagement – eine einzige ungelöste OQ-Abweichung kann zu einer Verzögerung von 4–8 Wochen führen, wenn sie technische Unterstützung durch den Lieferanten oder eine Anpassung der Anlage erfordert.
Kann ich bei einer Tabletten-Blisterverpackungsmaschine FAT-Berichte anstelle von IQ verwenden?
Nein. FAT und IQ beantworten unterschiedliche Fragen. Die FAT, die im Werk des Herstellers durchgeführt wird, bestätigt, dass die Maschine vor dem Versand gemäß den Kaufspezifikationen gefertigt wurde. Die IQ, die bei Ihnen vor Ort durchgeführt wird, bestätigt, dass die Maschine korrekt in Ihrem Reinraum installiert, an Ihre Versorgungsleitungen angeschlossen ist und dem DQ-genehmigten Entwurf entspricht. Der EU-GMP-Anhang 15 legt ausdrücklich fest, dass die IQ nicht allein durch die FAT ersetzt werden kann – obwohl ein gründlicher FAT-Bericht den Umfang der während der IQ erforderlichen Nachprüfungen verringern kann.
Wie viele PQ-Chargen sind mindestens für eine Tabletten-Blisteranlage erforderlich?
Drei aufeinanderfolgende Chargen, die alle Abnahmekriterien erfüllen, entsprechen den branchenüblichen Erwartungen, wie sie in Anhang 3 der WHO-TRS 992 und in den ICH-Q7-Leitlinien festgelegt sind. Eine risikobasierte Begründung für eine geringere Anzahl von Chargen ist theoretisch im Rahmen des Lebenszyklusansatzes gemäß Anhang 15 der EU-GMP möglich, aber ich habe noch nie erlebt, dass ein WHO-GMP- oder FDA-Inspektor weniger als drei Chargen akzeptiert hätte, ohne eine schriftliche Rückfrage zu stellen. Bei einer neuen Maschine, einem neuen Produkt oder einer neuen Anlage sollten drei Chargen hergestellt werden.
Gilt 21 CFR Part 11 für eine Blisterverpackungsmaschine für Tabletten?
Ja, wenn Ihre Blistermaschine eine SPS oder eine HMI verwendet, um elektronische Aufzeichnungen zu erstellen, zu ändern oder zu übertragen, die zur Erfüllung der FDA-GMP-Anforderungen dienen – wie beispielsweise Chargenprotokolle, Protokolle zu Versiegelungsparametern oder Aufzeichnungen zum Gerätestatus –, dann gilt 21 CFR Part 11. Das bedeutet, dass das System über einen konfigurierbaren Prüfpfad, Benutzerzugriffskontrollen und die Möglichkeit zum Export von Aufzeichnungen in einem unveränderbaren Format verfügen muss. Dies muss in der DQ-Phase bestätigt werden, bevor der Kauf der Anlage endgültig abgeschlossen wird.
Was passiert, wenn bei der Validierung einer Tabletten-Blistermaschine eine Abweichung von den Qualifikationskriterien festgestellt wird?
Es muss ein formeller Abweichungsbericht erstellt, die Grundursache untersucht und eine Korrekturmaßnahme umgesetzt und überprüft werden, bevor die OQ abgeschlossen und die PQ begonnen werden kann. Erfordert die Abweichung eine Maschinenmodifikation – Firmware-Update, Hardware-Änderung oder Neugestaltung der Parameter –, müssen die betroffenen OQ-Tests nach der Umsetzung der Modifikation wiederholt werden. Abweichungen können nicht einfach durch die Akzeptanz des nicht spezifikationskonformen Ergebnisses abgeschlossen werden; sie erfordern eine dokumentierte Lösung. Dies ist die Phase, in der die Reaktionsfähigkeit des Lieferanten geschäftlich entscheidend wird.
Wer sollte die IQ- und OQ-Protokolle durchführen – der Maschinenhersteller oder unser Qualitätssicherungsteam?
Ihr QA-Team muss, unterstützt durch die Technikabteilung, alle Protokolle ausführen und unterzeichnen. Der Techniker des Lieferanten kann bei der technischen Einrichtung helfen – Kalibrierung von Temperaturreglern, Anpassung der Formungsparameter –, aber die GMP-Dokumentation muss in der Verantwortung Ihres Standorts liegen. Ein Inspektor der FDA oder der WHO, der fragt, wer die IQ durchgeführt hat, erwartet die Unterschriften Ihres Standorpersonals und nicht die eines Mitarbeiters des Lieferanten. Der Lieferant kann als Zeuge fungieren, darf jedoch nicht der Ausführende des Protokolls sein.
Muss ich nach dem Austausch der Blisterwerkzeuge an einer bereits qualifizierten Maschine eine erneute Validierung durchführen?
Ja – eine Bewertung im Rahmen der Änderungskontrolle ist erforderlich. Der Austausch von Blisterwerkzeugen (Formwerkzeug, Siegelwerkzeug, Stanzstempel) verändert die Konfiguration der Produktberührungspunkte und in der Regel auch die Prozessparameter (Formtemperatur, Siegeldruck, Zyklusgeometrie). Gemäß der Änderungskontrolle nach Anhang 15 der EU-GMP löst dies in der Regel eine teilweise OQ und eine vollständige PQ-Requalifizierung für das neue Format aus. Der Umfang hängt von Ihrer Risikobewertung ab, doch die Änderung darf an einer validierten Produktionslinie nicht ohne eine dokumentierte Genehmigung im Rahmen der Änderungskontrolle vorgenommen werden. Ihre Rahmenwerk zur Einhaltung der GMP-Vorschriften regelt diesen Prozess.
Benötigen Sie eine Blisterverpackungsanlage, die bereits validierungsbereit ist?
Die schlüsselfertigen Tabletten-Blisterverpackungsmaschinen von HIJ umfassen vorgefertigte IQ/OQ-Vorlagen, ein Dokument zur Lückenanalyse gemäß 21 CFR Part 11 sowie einen vor Ort anpassbaren Validierungs-Masterplan – wodurch das Problem der Dokumentationserstellung von Grund auf entfällt, das den meisten Käufern Verzögerungen von 8 bis 16 Wochen verursacht. Sprechen Sie mit dem Team von Forester über Ihren spezifischen Markt, die rechtlichen Rahmenbedingungen und Ihre Produktionsziele.
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