Conformidade com as BPF para embalagens de cápsulas em blister: Requisitos da OMS, cGMP e 21 CFR Parte 11

Forester Xiang

Fundador, HIJ Machinery - 20 anos a colocar em funcionamento linhas de blisters farmacêuticos em mais de 30 países

Coloquei em funcionamento linhas de embalagem blister no Sul da Ásia, Sudeste Asiático, América Latina e África Subsariana. Durante esse tempo, assisti a falhas de conformidade com as BPF ao nível da máquina - não ao nível dos PONs. Os padrões são consistentes e evitáveis. Este artigo documenta-os.

Um operador de sala limpa certificada que gere uma linha de embalagem de cápsulas em blister em conformidade com as BPF. O rasto de auditoria começa aqui - na interface da máquina, não no departamento de QA.

O que é que a conformidade com as BPF exige realmente de uma máquina de embalamento de cápsulas em blister?

Três semanas após a entrada em funcionamento de um projeto em Dhaka, o diretor de garantia de qualidade entregou-me um relatório de desvio. A linha de blisters estava a funcionar há seis meses. Ninguém tinha configurado os níveis de acesso dos utilizadores na HMI. Todos os operadores estavam a iniciar sessão com as mesmas credenciais. O registo eletrónico do lote não tinha qualquer atribuição individual. O registo de auditoria era inútil.

Trata-se de uma violação do CFR 21 Parte 11 - Secção 11.10(d) especificamente, que exige que o acesso ao sistema seja limitado a indivíduos autorizados. Não se tratava de um problema de software. Era um problema de aquisição: a máquina tinha sido selecionada com base no preço e na velocidade de formação, e não na arquitetura de integridade dos dados.

A conformidade com as BPF para a embalagem em blister de cápsulas situa-se na intersecção de quatro quadros regulamentares distintos. Nenhum deles é opcional se estiver a fornecer mercados regulamentados.

O Anexo 3 do TRS 992 da OMS abrange as Boas Práticas de Fabrico para produtos farmacêuticos, incluindo a qualificação do equipamento, a validação da limpeza e os controlos ambientais. 21 CFR Parte 211 é o regulamento de Boas Práticas de Fabrico actuais da FDA para produtos farmacêuticos acabados - rege diretamente a conceção, construção e manutenção do equipamento. 21 CFR Parte 11 rege os registos e assinaturas electrónicas. O Anexo 1 das BPF da UE (a revisão de 2022) introduziu requisitos de estratégia de controlo de contaminação que tocam diretamente o design da máquina - particularmente o acabamento da superfície, a geração de partículas e a capacidade de limpeza. O Anexo 15 das BPF da UE abrange a qualificação e a validação.

A máquina tem de ser concebida para cumprir todos estes requisitos em simultâneo. Uma embaladora de blisters que satisfaça as TRS da OMS, mas que seja fornecida com um PLC que gere registos não imputáveis, será reprovada numa inspeção da FDA. Ponto final.

Integridade de dados 21 CFR Parte 11: Onde os fornecedores de máquinas de blister falham com os auditores

Os registos de aplicação da FDA para 2019-2023 mostram a integridade dos dados como causa principal em 38% de Cartas de Aviso emitidas a fabricantes de produtos farmacêuticos - a maior categoria de conformidade e que tem vindo a aumentar desde a Orientação de Integridade de Dados da FDA de 2016. O equipamento de embalagem é uma parte crescente dessas citações. O motivo: os embaladores de blisters geram registos de produção continuamente e, se a pista de auditoria HMI puder ser editada, limpa ou atribuída a um início de sessão partilhado, todos os registos de lotes produzidos nessa máquina são suspeitos.

A secção 11.10 da Parte 11 do CFR 21 estabelece os requisitos. Os mais frequentemente violados nas inspecções da linha de blisters são os seguintes

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  11.10(c) - Pistas de auditoria com carimbo de data/hora geradas por computador. O sistema deve registar quem fez que alteração, quando e o valor antigo. As máquinas com HMIs que substituem o histórico de parâmetros sem registar a alteração falham automaticamente este requisito.
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  11.10(d) - Controlo de acesso que limita o acesso ao sistema a pessoas autorizadas. Os logins de operador partilhados não estão em conformidade. A máquina deve suportar o acesso baseado em funções com credenciais individuais, no mínimo, para os níveis de operador, supervisor e manutenção.
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  11.10(e) - Pistas de auditoria seguras e geradas por computador, independentes do acesso do operador. Se o início de sessão ao nível do operador puder limpar ou modificar o rasto de auditoria, há uma descoberta crítica à espera de acontecer.
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  11.10(k) - Documentação da formação dos indivíduos que desenvolvem, mantêm ou utilizam sistemas de registos electrónicos. Os registos de formação do sistema HMI devem estar associados à versão específica do software instalado na máquina.

O problema da manta de retalhos. Já vi isto acontecer uma dúzia de vezes. Uma fábrica compra uma linha de blisters que não tem uma funcionalidade nativa de pista de auditoria. O vendedor recomenda uma sobreposição SCADA de terceiros. O SCADA é instalado após a entrega. A equipa de validação tem então de qualificar dois sistemas em vez de um - o PLC e o SCADA - e documentar o percurso dos dados entre eles para demonstrar a integridade dos dados de ponta a ponta. Esta qualificação acrescenta normalmente quatro a seis meses ao prazo de validação e $30,000-$60,000 em custos de engenharia adicionais. Já vi isso inviabilizar todo o cronograma de lançamento de um produto.

Os fornecedores que vendem equipamento de embalagem em blister “pronto para GMP” sem protocolos PLC validados e controlo de acesso do utilizador incorporado estão a prepará-lo para uma observação FDA 483 - uma que nenhum SOP pode corrigir retroativamente sem requalificar toda a máquina.
- Forester Xiang, Maquinaria HIJ

Qual o aspeto de uma máquina conforme a nível de hardware e software: PLC Siemens S7 ou Allen-Bradley com firmware validado, acesso HMI com base em funções (mínimo de quatro funções: operador, qualidade, manutenção, administrador), geração de registos electrónicos de lotes invioláveis em PDF/A ou equivalente e um registo de alterações de parâmetros que capte os valores antes/depois com carimbo de data/hora e ID de utilizador. Estas caraterísticas não são opcionais. São requisitos básicos para qualquer máquina que vá para uma instalação regulada pela FDA, OMS ou EMA.

Uma embaladora de blisters em conformidade com as cGMP requer um PLC validado com acesso baseado em funções e um registo de lote eletrónico nativo - não uma sobreposição SCADA adaptada adicionada após a entrega.

TRS 992 da OMS e Anexo 1 das BPF da UE (2022): O que estas normas exigem do hardware da sua linha de blisters

Uma diretora de controle de qualidade em São Paulo me ligou no ano passado. As suas instalações tinham acabado de receber uma deficiência de inspeção da ANVISA que citava o Anexo 1 (2022) das BPF da UE - especificamente, a exigência de uma Estratégia de Controlo da Contaminação (CCS) documentada que abrangesse a linha de embalagem. A deficiência não era sobre a sala limpa. Era sobre a própria máquina de blister: não havia especificações documentadas da rugosidade da superfície para as peças em contacto com o produto, não havia avaliação da geração de partículas para o sistema de punção e matriz e não havia um protocolo formal de teste de integridade do selo.

Este é o ponto forte da revisão de 2022. O Anexo 1 atualizado é explícito quanto ao facto de um CCS dever abordar cada peça de equipamento na cadeia de fabrico e embalagem, com provas documentadas de que as caraterísticas de conceção minimizam o risco de contaminação. Para uma embaladora de cápsulas em blister, isso significa:

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  Aço inoxidável 316L para todas as superfícies em contacto com o produto - com rugosidade de superfície Ra ≤ 0,8 μm documentada no DQ e confirmada no IQ. Placas formadoras de ferro fundido ou aço macio não revestido não são aceitáveis para linhas farmacêuticas GMP, independentemente do preço.
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  Qualificação da geração de partículas - particularmente a partir da estação de conformação. A enformação térmica do PVC gera micropartículas; os sistemas Alu-Alu de enformação a frio geram partículas do laminado de alumínio. Ambos devem ser avaliados e controlados.
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  Protocolo de teste de integridade do selo - o método de ensaio que utilizo é o ASTM F2338, que é consistente com as especificações de ensaio de integridade do fecho do recipiente USP . Este ensaio deve ser efectuado durante a QO e periodicamente durante a produção de rotina.
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  Validação da capacidade de limpeza - A Secção 15 do TRS 992 da OMS requer procedimentos de limpeza documentados e validação de que o processo de limpeza remove os resíduos do produto abaixo dos limites definidos. Para as linhas de blisters de cápsulas, isso inclui o funil de alimentação da cápsula, o mecanismo de alimentação da escova e as superfícies da cavidade de formação.

O TRS 992 da OMS acrescenta a qualificação do equipamento como uma obrigação das BPF. Esta é a cadeia IQ/OQ/PQ - e a linguagem da OMS não é ambígua: o equipamento deve ser qualificado antes de ser utilizado na produção, requalificado após modificações significativas e mantido ao abrigo de um programa de manutenção preventiva documentado com registos de calibração ligados ao dossier de qualificação.

Requisitos de Conformidade com as BPF por Enquadramento Regulamentar: Equipamento de Embalagem Blister

A cadeia de documentação FAT/SAT: O que exigir antes de assinar a ordem de compra

Estava numa reunião de compras nos arredores de Pune em 2021. O diretor de produção tinha acabado de receber uma proposta de três fornecedores chineses e dois fornecedores europeus. O preço das máquinas europeias era 2,8 vezes superior ao preço médio das máquinas chinesas. O seu argumento para escolher a opção mais barata: “Vamos tratar da validação internamente”.”

Fiz uma pergunta: “Algum dos vendedores chineses fornece um protocolo FAT rastreável URS com o seu orçamento?” Ele verificou. Nenhum o fez. Ofereceram “testes de fábrica” com um vídeo. Isso não é um FAT. É uma demonstração.

Um Teste de Aceitação de Fábrica adequado é um protocolo documentado em que cada caso de teste remonta a um requisito específico no URS. Se o seu URS especifica que a HMI deve suportar um mínimo de quatro funções de acesso de utilizador, o FAT deve incluir um caso de teste que o verifique - com critérios de aprovação/reprovação, assinatura do testador e data. Quando o FAT estiver concluído, você recebe um relatório FAT assinado que se torna parte do seu plano mestre de validação.

Eis o aspeto de uma lista completa de pedidos de documentação pré-compra:

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  Projeto de modelo de URS - o fornecedor deve fornecer um URS de ponto de partida alinhado com as capacidades da sua máquina. Você personaliza-o; eles confirmam a conformidade. Isto obriga a uma documentação explícita do que a máquina faz e não faz.
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  Protocolo FAT com matriz de rastreabilidade URS - cada caso de teste FAT deve corresponder a, pelo menos, um requisito URS. Uma FAT sem uma matriz de rastreabilidade não está em conformidade com o Anexo 15 das BPF da UE ou com os requisitos de qualificação TRS 992 da OMS.
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  Rascunho de modelos IQ/OQ/PQ para o seu modelo específico - e não modelos genéricos. O QI deve fazer referência à configuração real do número de série, à versão do firmware do PLC e à lista de instrumentos calibrados. Os modelos genéricos indicam que o fornecedor nunca validou realmente uma das suas próprias máquinas numa instalação regulamentada.
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  Documentação de validação do firmware do PLC - o software que executa o sistema de controlo da sua máquina deve ser documentado ao abrigo de um procedimento formal de validação de software de acordo com GAMP 5. Peça a documentação do Ciclo de Vida de Desenvolvimento de Software (SDLC) para a versão atual do firmware.
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  Certificados de calibração para instrumentos calibrados na fábrica - os sensores de temperatura na estação de selagem, os medidores de pressão na estação de moldagem e quaisquer câmaras de sistemas de visão utilizadas para inspeção devem ser enviados com certificados de calibração rastreáveis às normas nacionais.
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  Procedimento de controlo de alterações para actualizações de software - perguntar o que acontece quando o fornecedor lança uma atualização de firmware. Existe um procedimento de controlo de alterações validado? Que requalificação é necessária? Se a resposta for “basta instalar a atualização”, essa não é uma resposta compatível com as BPF.

A realidade do calendário de validação. Dos 31 projectos de linhas de blisters que tratei no Sul e Sudeste Asiático entre 2018 e 2024, aqueles em que a documentação FAT estava completa e rastreável por URS antes da expedição concluíram a validação, em média, 4,2 meses mais depressa do que aqueles em que os documentos de validação foram desenvolvidos após a expedição. Este não é um número pequeno se tivermos uma data de lançamento de um produto.

A cadeia de documentação IQ/OQ/PQ começa no URS - todos os casos de teste no FAT e os protocolos de qualificação subsequentes devem remontar a um requisito definido. Para um mergulho profundo no processo de validação, consulte o nosso guia para Validação IQ, OQ, PQ para máquinas de embalagem de cápsulas em blister.

Porque é que os requisitos de ambiente de sala limpa cGMP afectam a sua máquina de blisters mais do que pensa

O número que as equipas consideram em primeiro lugar - velocidade de formação - é exatamente o número errado quando se avalia uma máquina de blister para uma sala limpa cGMP. O número correto é a classificação de geração de partículas da máquina. A maioria dos fornecedores não a publica. A maioria dos compradores não o pede. É dessa lacuna que surgem os desvios de contaminação.

A Parte 211.42(c) do CFR 21 exige que as áreas de embalagem de medicamentos sejam de tamanho, construção e localização adequados para facilitar a limpeza, manutenção e operações corretas. As palavras “facilitar a limpeza adequada” têm implicações de engenharia específicas para uma máquina de embalagem em blister:

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  Conjuntos de rolamentos vedados - Os rolamentos abertos requerem lubrificação externa que pode migrar para as zonas de contacto com o produto. Não são raras as observações da FDA 483 que citam a contaminação por lubrificante de produtos em blister. Os rolamentos selados e lubrificados em grau alimentar são o design compatível com as BPF.
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  Sem superfícies de contacto com o produto em aço com baixo teor de carbono ou alumínio bruto - a corrosão da superfície gera partículas. O aço inoxidável 316L com acabamento de superfície documentado Ra ≤ 0,8 μm é a base de referência. O alumínio anodizado é aceitável em algumas configurações, mas deve ser validado.
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  Moldes de formação e guias de alimentação amovíveis sem ferramentas - Os requisitos da Estratégia de Controlo de Contaminação do Anexo 1 (2022) das BPF da UE tornam a mudança rápida e a acessibilidade da limpeza no local uma expetativa de conceção, e não uma caraterística opcional.
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  Armários eléctricos IP65 para painéis de controlo - A limpeza por pulverização é utilizada em salas limpas ISO Classe 7 e 8. Os painéis eléctricos com ranhuras de ventilação abertas não podem estar presentes na área do produto durante os ciclos de limpeza.

A questão da disposição das instalações. O Anexo 1 das BPF da UE (2022), Secção 4.3 sobre a estratégia de controlo da contaminação, afirma explicitamente que o design do equipamento deve minimizar o risco de contaminação do pessoal, do equipamento e do ambiente. Para uma linha de embalagem de cápsulas blister, isto traduz-se diretamente numa disposição da máquina em que o percurso de alimentação das cápsulas, a zona de formação e a estação de selagem estão positivamente isolados dos componentes mecânicos da máquina.

Não lhe vou dizer que a conceção de uma linha de blisters compatível com salas limpas é simples. Envolve a classificação da sala limpa, a conceção do diferencial de pressão HVAC, a área ocupada pela máquina e o padrão do fluxo de ar, bem como o âmbito da validação da limpeza. Cada um destes parâmetros é refletido na forma como a máquina deve ser especificada. É precisamente por isso que o URS tem de ser escrito antes de a máquina ser selecionada - e não depois.

Teste de Integridade do Selo do Blister: O requisito de conformidade que a maioria das instalações não cumpre

O relatório de estabilidade foi entregue em março. Um cliente em Casablanca tinha submetido um dossier à AMIP com dados de estabilidade acelerada de 6 meses para uma cápsula higroscópica de antibiótico - gelatina dura, condições de Zona IVb. O teor de humidade no Mês 6 era 3.1% acima da especificação. A causa principal demorou dois meses a ser encontrada.

Não foi o filme. Foi a estação de selagem. A temperatura de selagem térmica tinha-se desviado 8°C abaixo do intervalo validado ao longo de 90 dias. Não tinha sido acionado qualquer alarme porque o sensor de temperatura não tinha sido incluído no programa de calibração periódica. O teste de integridade do selo - que deveria ser realizado semanalmente - tinha sido realizado mensalmente na prática, e o método de teste de entrada de corante utilizado não era o método validado; era uma inspeção visual mais rápida substituída informalmente pela equipa de CQ.

Três falhas numa só história. Desvio de calibração. Desvio da frequência de teste. Substituição de método não aprovado. Qualquer uma delas, por si só, poderia não ter causado a falha de estabilidade. Juntos, causaram.

O teste de integridade do fecho que utilizamos - ASTM F2338 tingimento a 60 mbar - é o que a USP especifica para o teste de integridade do fecho do recipiente. Para uma embalagem blister de cápsulas, “integridade do fecho do recipiente” significa a hermeticidade da cavidade formada de PVC ou Alu-Alu e da folha de alumínio da tampa selada a quente. O teste deve ser efectuado:

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  Validado durante a QO - e não apenas descrito no SOP. A validação deve demonstrar que o método de ensaio detecta fugas com a dimensão mínima definida e à pressão de ensaio definida, com sensibilidade e especificidade documentadas.
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  Executar com uma frequência estabelecida pela avaliação de riscos - O WHO TRS 992 e o 21 CFR Parte 211 exigem que a frequência dos testes seja baseada no risco. Para APIs higroscópicos nos mercados da Zona IV ou IVb, o teste semanal da integridade do selo é um mínimo defensável; diariamente é uma prática melhor para a produção contínua.
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  Ligado a um parâmetro de calibração e alarme da estação de selagem - os pontos de ajuste da temperatura e da pressão de selagem devem ter intervalos de funcionamento validados, sensores calibrados e alarmes activos que disparam quando os parâmetros saem do intervalo. Este é um requisito de especificação da máquina, não apenas um requisito SOP.

Como é que o HIJ DPP-260 foi concebido para conformidade com a embalagem de blisters de cápsulas GMP

Coloquei em funcionamento linhas HIJ DPP-260 em Jacarta, Karachi e Nairobi. A arquitetura de conformidade é a mesma nas três instalações porque a concebemos ao nível da máquina e não ao nível da documentação. Eis o que isso significa em termos concretos:

O pacote de documentação não é uma reflexão tardia. Comecei a incluir modelos de projeto de IQ/OQ/PQ como padrão depois de ver um cliente em Lahore passar sete meses a redigi-los de raiz para uma máquina da concorrência - sete meses durante os quais a máquina ficou no seu armazém. Essa conversa mudou a forma como embalamos o nosso equipamento.

Para uma análise pormenorizada do processo de validação, passo a passo, consulte o nosso artigo sobre Validação IQ, OQ, PQ para máquinas de embalagem de cápsulas em blister abrange toda a estrutura do protocolo, os prazos típicos e os resultados da documentação que deve esperar em cada fase.

E se ainda estiver na fase de definir em que especificação de máquina se traduzem os seus requisitos de conformidade, comece com a nossa guia para escolher a máquina de embalagem de cápsulas em blister correta para a sua linha farmacêutica - percorre o processo de desenvolvimento do URS e a forma como os requisitos das BPF se relacionam com os critérios de seleção de máquinas.

Conceção estrutural do HIJ DPP-260 em conformidade com as BPF: Superfícies de contacto com o produto em aço inoxidável 316L, conjuntos de rolamentos selados e caixas eléctricas com classificação IP65 - concebidas para funcionamento em salas limpas ISO Classe 7. Ver a especificação completa do produto na nossa página de produto da máquina de embalagem em blister de cápsulas.

Exija a documentação FAT e um pacote de validação rastreável URS antes de assinar a ordem de compra - e não depois. Cada semana de desenvolvimento de documentação pós-entrega custa-lhe uma semana de cronograma de produção. Em 20 anos, nunca vi uma arquitetura de conformidade adaptada ter um desempenho tão bom como uma arquitetura concebida para a máquina desde o início.
- Forester Xiang, Maquinaria HIJ

Perguntas mais frequentes: Conformidade com as BPF para Máquinas de Embalagem de Cápsulas Blister