캡슐 블리스터 포장에 대한 GMP 규정 준수: WHO, cGMP 및 21 CFR Part 11 요구 사항

포레스터 시앙

HIJ Machinery 설립자 - 20년 동안 30개국 이상에서 제약 블리스터 라인을 시운전해 왔습니다.

저는 남아시아, 동남아시아, 라틴 아메리카, 사하라 사막 이남 아프리카에서 블리스터 포장 라인을 의뢰한 적이 있습니다. 그 동안 저는 SOP 수준이 아닌 기계 수준에서 GMP 준수 실패가 발생하는 것을 지켜보았습니다. 그 패턴은 일관되고 피할 수 있습니다. 이 문서에서는 이러한 패턴을 설명합니다.

GMP를 준수하는 캡슐 블리스터 포장 라인을 운영하는 인증된 클린룸 운영자. 감사 추적은 QA 부서가 아닌 기계 인터페이스에서 시작됩니다.

캡슐 블리스터 포장 기계에서 실제로 GMP 규정 준수는 무엇을 요구합니까?

다카에서 시운전 프로젝트를 시작한 지 3주 후, QA 책임자가 저에게 편차 보고서를 건네주었습니다. 블리스터 라인은 6개월 동안 가동된 상태였습니다. 아무도 HMI에서 사용자 액세스 수준을 구성하지 않았습니다. 모든 작업자가 동일한 자격 증명으로 로그인하고 있었습니다. 전자 배치 기록에는 개별 어트리뷰션이 없었습니다. 감사 추적은 쓸모가 없었습니다.

이는 특히 시스템 액세스를 권한이 있는 개인으로 제한하도록 규정하고 있는 제11.10(d)항을 위반하는 21 CFR 파트 11 위반에 해당합니다. 소프트웨어 문제가 아니었습니다. 데이터 무결성 아키텍처가 아닌 가격과 성형 속도를 기준으로 장비를 선정한 조달 문제였습니다.

캡슐 블리스터 포장에 대한 GMP 규정 준수는 네 가지 다른 규제 프레임워크가 교차하는 지점에 있습니다. 규제 대상 시장에 공급하는 경우 그 어느 것도 선택 사항이 아닙니다.

WHO TRS 992 부록 3은 장비 인증, 세척 검증 및 환경 제어를 포함한 의약품의 우수 제조 관행을 다룹니다. 21 CFR Part 211은 완제 의약품에 대한 FDA의 현행 우수 의약품 제조 관리 규정으로, 장비 설계, 구축 및 유지 관리에 직접 적용됩니다. 21 CFR Part 11은 전자 기록 및 서명을 관리합니다. EU GMP 부록 1(2022년 개정)은 특히 표면 마감, 입자 생성, 세척성 등 기계 설계에 직접적으로 영향을 미치는 오염 제어 전략 요건을 도입했습니다. EU GMP 부록 15는 자격 및 검증을 다룹니다.

기계는 이 모든 것을 동시에 충족하도록 설계되어야 합니다. WHO TRS를 충족하지만 비귀속 기록을 생성하는 PLC와 함께 배송되는 블리스터 포장기는 FDA 검사에서 불합격할 것입니다. 완전히 멈춰야 합니다.

21 CFR 파트 11 데이터 무결성: 블리스터 기계 공급업체가 감사인에게 실패하는 경우

2019~2023년 FDA 집행 기록에 따르면 제약 제조업체에 발행된 381건의 경고장 중 데이터 무결성이 근본 원인인 것으로 나타났는데, 이는 가장 큰 단일 규정 준수 범주이자 2016년 FDA 데이터 무결성 지침 이후 계속 증가하고 있는 추세입니다. 이러한 경고장 중 포장 장비가 차지하는 비중은 점점 더 커지고 있습니다. 블리스터 포장기는 생산 기록을 지속적으로 생성하며, HMI 감사 추적이 편집, 지워지거나 공유 로그인으로 인한 것이라면 해당 장비에서 생산된 모든 배치 기록이 의심될 수 있기 때문입니다.

21 CFR Part 11의 섹션 11.10에는 요구 사항이 명시되어 있습니다. 블리스터 라인 검사에서 가장 일반적으로 위반되는 사항은 다음과 같습니다:

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  11.10(c) - 컴퓨터에서 생성된 타임스탬프 감사 추적. 시스템은 누가, 언제, 어떤 변경을 했는지, 이전 값을 기록해야 합니다. 변경 사항을 기록하지 않고 매개변수 기록을 덮어쓰는 HMI가 있는 머신은 이 요구 사항에 자동으로 실패합니다.
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  11.10(d) - 권한이 있는 개인에게만 시스템 접근을 제한하는 접근 제어. 운영자 공유 로그인은 규정을 준수하지 않습니다. 머신은 최소한 운영자, 관리자 및 유지 관리 계층에 대해 개별 자격 증명을 통한 역할 기반 액세스를 지원해야 합니다.
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  11.10(e) - 운영자 액세스와 무관하게 컴퓨터에서 생성된 안전한 감사 추적. 운영자 수준의 로그인으로 감사 추적을 지우거나 수정할 수 있다면 중요한 발견이 기다리고 있는 것입니다.
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  11.10(k) - 전자 기록 시스템을 개발, 유지 또는 사용하는 개인을 위한 교육 문서. HMI 시스템에 대한 교육 기록은 머신에 설치된 특정 소프트웨어 버전에 연결해야 합니다.

패치워크 문제. 저는 이런 경우를 수십 번 보았습니다. 한 공장에서 기본 감사 추적 기능이 없는 블리스터 라인을 구입합니다. 공급업체는 타사 SCADA 오버레이를 권장합니다. SCADA는 납품 후 설치됩니다. 그런 다음 검증 팀은 하나의 시스템이 아닌 두 개의 시스템, 즉 PLC와 SCADA를 검증하고 엔드투엔드 데이터 무결성을 입증하기 위해 두 시스템 간의 데이터 경로를 문서화해야 합니다. 이러한 검증은 일반적으로 검증 일정에 4~6개월을 추가하고 $30,000~$60,000의 엔지니어링 비용을 추가합니다. 이로 인해 전체 제품 출시 일정이 차질을 빚는 경우도 보았습니다.

검증된 PLC 프로토콜과 내장된 사용자 액세스 제어 기능이 없는 “GMP 지원” 블리스터 포장 장비를 판매하는 공급업체는 전체 기계를 다시 인증하지 않고는 어떤 SOP로도 소급하여 수정할 수 없는 FDA 483 준수에 조용히 대비하고 있습니다.
- 포레스터 시앙, HIJ 기계

하드웨어 및 소프트웨어 수준에서 규정을 준수하는 기계의 모습: 검증된 펌웨어, 역할 기반 HMI 액세스(최소 4개 역할: 작업자, 품질, 유지보수, 관리자), PDF/A 또는 이와 동등한 형식의 변조 방지 전자 배치 기록 생성, 타임스탬프 및 사용자 ID와 함께 전후 값을 캡처하는 파라미터 변경 로그가 있는 Siemens S7 또는 Allen-Bradley PLC가 있어야 합니다. 이러한 기능은 선택 사항이 아닙니다. 이는 FDA, WHO 또는 EMA 규제 시설에 들어가는 모든 기계에 대한 기본 요구 사항입니다.

cGMP를 준수하는 블리스터 포장기는 배송 후 추가된 개조된 SCADA 오버레이가 아니라 역할 기반 액세스 및 기본 전자 배치 기록을 갖춘 검증된 PLC가 필요합니다.

WHO TRS 992 및 EU GMP 부록 1(2022): 이러한 표준이 블리스터 라인 하드웨어에 요구하는 사항

작년에 상파울루의 한 QA 책임자가 저에게 전화를 했습니다. 그녀의 시설은 EU GMP 부속서 1(2022), 특히 포장 라인에 대한 문서화된 오염 관리 전략(CCS)에 대한 요구 사항을 인용하여 ANVISA 검사에서 미흡 판정을 받았습니다. 결함은 클린룸에 관한 것이 아니었습니다. 제품 접촉 부품에 대한 문서화된 표면 거칠기 사양이 없고, 펀치 앤 다이 시스템에 대한 입자 생성 평가가 없으며, 공식적인 밀봉 무결성 테스트 프로토콜이 없는 등 블리스터 기계 자체에 관한 것이었습니다.

이것이 2022년 개정의 핵심입니다. 업데이트된 부록 1은 제조 및 포장 체인에 있는 모든 장비에 대해 오염 위험을 최소화하는 설계 기능에 대한 문서화된 증거와 함께 CCS를 명시적으로 다루어야 한다고 명시하고 있습니다. 캡슐 블리스터 포장기의 경우 이는 다음을 의미합니다:

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  모든 제품 접촉 표면을 위한 316L 스테인리스 스틸 - Ra 표면 거칠기가 0.8μm 이하로 DQ에 문서화되고 IQ에서 확인된 제품. 주철 또는 코팅되지 않은 연강 성형 플레이트는 가격대에 관계없이 GMP 제약 라인에 사용할 수 없습니다.
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  파티클 생성 자격 - 특히 성형 스테이션에서 발생합니다. PVC의 열 성형은 미세 입자를 생성하고, 냉간 성형 Alu-Alu 시스템은 알루미늄 라미네이트에서 입자를 생성합니다. 두 가지 모두 평가하고 관리해야 합니다.
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  씰 무결성 테스트 프로토콜 - 제가 사용하는 테스트 방법은 USP 용기 마개 무결성 테스트 사양과 일치하는 60mbar에서 ASTM F2338 염료 침투 테스트입니다. 이 테스트는 OQ 기간과 일상적인 생산 과정에서 주기적으로 실행해야 합니다.
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  청결성 검증 - WHO TRS 992 섹션 15에서는 문서화된 세척 절차 및 세척 프로세스가 제품 잔여물을 정의된 한도 이하로 제거한다는 검증을 요구합니다. 캡슐 블리스터 라인의 경우 여기에는 캡슐 공급 호퍼, 브러시 공급 메커니즘 및 성형 캐비티 표면이 포함됩니다.

WHO TRS 992는 장비 자격을 GMP 의무 사항으로 추가합니다. 장비는 생산에 사용하기 전에 인증을 받아야 하고, 중대한 수정 후에는 다시 인증을 받아야 하며, 인증 서류에 연결된 교정 기록과 함께 문서화된 예방적 유지보수 프로그램에 따라 유지 관리되어야 한다는 것이 WHO의 표현입니다.

규제 프레임워크별 GMP 규정 준수 요건: 블리스터 포장 장비

FAT/SAT 문서 체인: 구매 주문서에 서명하기 전에 요구해야 할 사항

저는 2021년에 푸네 외곽에서 조달 회의에 참석하고 있었습니다. 생산 책임자는 방금 중국 공급업체 세 곳과 유럽 공급업체 두 곳으로부터 견적을 받았습니다. 유럽 기계의 가격은 중국 평균의 2.8배에 달했습니다. 그는 더 저렴한 옵션을 선택해야 한다고 주장했습니다: “검증은 자체적으로 처리할 수 있습니다.”

저는 한 가지 질문을 했습니다: “중국 공급업체 중 견적과 함께 URS 추적 가능한 FAT 프로토콜을 제공하는 업체가 있나요?” 그는 확인했습니다. 아무도 없었습니다. 그들은 비디오와 함께 “공장 테스트”를 제안했습니다. 그건 FAT가 아닙니다. 데모일 뿐입니다.

적절한 공장 승인 테스트는 각 테스트 케이스가 URS의 특정 요구 사항으로 거슬러 올라가는 문서화된 프로토콜입니다. URS에서 HMI가 최소 4개의 사용자 액세스 역할을 지원해야 한다고 지정하는 경우 FAT에는 이를 검증하는 테스트 케이스가 합격/불합격 기준, 테스터 서명 및 날짜와 함께 포함되어야 합니다. FAT가 완료되면 유효성 검사 마스터 플랜의 일부가 되는 서명된 FAT 보고서를 받게 됩니다.

전체 사전 구매 문서 요구 목록은 다음과 같습니다:

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  URS 템플릿 초안 - 공급업체는 기계의 기능에 맞게 조정된 시작점 URS를 제공해야 합니다. 고객은 이를 사용자 지정하고 공급업체는 규정 준수를 확인합니다. 이를 통해 기계가 수행하는 작업과 수행하지 않는 작업을 명시적으로 문서화해야 합니다.
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  URS 추적성 매트릭스가 포함된 FAT 프로토콜 - 각 FAT 테스트 케이스는 하나 이상의 URS 요건에 매핑되어야 합니다. 추적성 매트릭스가 없는 FAT는 EU GMP 부록 15 또는 WHO TRS 992 자격 요건을 준수하지 않습니다.
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  특정 모델에 맞는 IQ/OQ/PQ 템플릿 초안 작성하기 - 일반 템플릿이 아닙니다. IQ는 실제 일련 번호 구성, PLC 펌웨어 버전 및 보정된 계측기 목록을 참조해야 합니다. 일반 템플릿은 공급업체가 규제 시설에서 자체 기계를 실제로 검증한 적이 없음을 나타냅니다.
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  PLC 펌웨어 검증 문서 - 기계의 제어 시스템을 실행하는 소프트웨어는 GAMP 5에 따른 공식 소프트웨어 검증 절차에 따라 문서화되어야 합니다. 현재 펌웨어 버전에 대한 소프트웨어 개발 수명 주기(SDLC) 설명서를 요청하세요.
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  공장에서 교정된 계측기에 대한 교정 인증서 - 밀봉 스테이션의 온도 센서, 성형 스테이션의 압력 게이지, 검사에 사용되는 모든 비전 시스템 카메라는 국가 표준에 따라 추적 가능한 보정 인증서와 함께 배송되어야 합니다.
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  소프트웨어 업데이트에 대한 변경 제어 절차 - 공급업체가 펌웨어 업데이트를 릴리스하면 어떻게 되는지 물어보세요. 검증된 변경 제어 절차가 있나요? 어떤 재인증이 필요한가요? “그냥 업데이트만 설치하면 된다”는 답변은 GMP를 준수하는 답변이 아닙니다.

검증 일정의 현실. 2018년부터 2024년까지 남아시아와 동남아시아에서 처리한 31건의 블리스터 라인 프로젝트 중 배송 전에 FAT 문서가 완성되고 URS 추적이 가능했던 프로젝트는 배송 후에 유효성 검사 문서를 개발한 프로젝트보다 평균 4.2개월 더 빨리 유효성 검사를 완료했습니다. 제품 출시일이 있는 경우 이는 결코 적은 숫자가 아닙니다.

IQ/OQ/PQ 문서 체인은 URS에서 시작되며, FAT 및 후속 검증 프로토콜의 모든 테스트 사례는 정의된 요구 사항으로 거슬러 올라가야 합니다. 검증 프로세스에 대해 자세히 알아보려면 다음 가이드를 참조하세요. 캡슐 블리스터 포장 기계에 대한 IQ, OQ, PQ 검증.

cGMP 클린룸 환경 요건이 블리스터 머신에 생각보다 더 큰 타격을 주는 이유

cGMP 클린룸용 블리스터 기계를 평가할 때 팀이 가장 먼저 고려하는 수치인 성형 속도는 정확히 잘못된 수치입니다. 올바른 숫자는 기계의 입자 생성 분류입니다. 대부분의 공급업체는 이를 공개하지 않습니다. 대부분의 구매자는 이를 요구하지 않습니다. 이 격차가 바로 오염 편차가 발생하는 곳입니다.

21 CFR 211.42(c)에 따르면 의약품 포장 구역은 적절한 세척, 유지보수 및 적절한 작동이 용이하도록 적절한 크기, 구조 및 위치를 갖춰야 합니다. “적절한 세척을 용이하게 한다”는 말은 블리스터 포장 기계에 대한 구체적인 공학적 의미를 담고 있습니다:

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  밀폐형 베어링 어셈블리 - 개방형 베어링은 제품 접촉 부위로 이동할 수 있는 외부 윤활이 필요합니다. 블리스터 제품의 윤활유 오염을 언급하는 FDA 483 관찰 사례는 드물지 않습니다. 밀폐형 식품 등급 그리스를 바른 베어링은 GMP를 준수하는 설계입니다.
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  저탄소 강철 또는 미가공 알루미늄 제품과 접촉하는 표면이 없습니다. - 표면 부식은 입자를 생성합니다. 문서화된 표면 마감 Ra ≤ 0.8μm의 316L 스테인리스 스틸이 기준입니다. 양극산화 처리된 알루미늄은 일부 구성에서 허용되지만 반드시 검증을 거쳐야 합니다.
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  도구 없이 탈착 가능한 성형 몰드 및 피드 가이드 - EU GMP 부속서 1(2022) 오염 제어 전략 요건은 신속한 전환과 클린 인 플레이스 접근성을 선택 사항이 아닌 설계상의 필수 요소로 규정하고 있습니다.
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  제어 패널용 IP65 전기 인클로저 - 스프레이 청소는 ISO 클래스 7 및 8 클린룸에서 사용됩니다. 환기 슬롯이 열려 있는 전기 패널은 청소 주기 동안 제품 영역에 있을 수 없습니다.

시설 레이아웃에 관한 질문입니다. 오염 제어 전략에 관한 EU GMP 부록 1(2022) 섹션 4.3에는 장비 설계가 인력, 장비 및 환경으로부터의 오염 위험을 최소화해야 한다고 명시적으로 명시되어 있습니다. 캡슐 블리스터 포장 라인의 경우 이는 캡슐 공급 경로, 성형 구역 및 밀봉 스테이션이 기계의 기계 구동 구성 요소와 확실하게 격리된 기계 레이아웃으로 직접적으로 해석할 수 있습니다.

클린룸 호환 블리스터 라인을 설계하는 것이 간단하다고 말씀드리지 않겠습니다. 여기에는 클린룸 분류, HVAC 차압 설계, 기계 설치 공간 및 공기 흐름 패턴, 세척 검증 범위가 포함됩니다. 이러한 각 매개변수는 기계를 어떻게 지정해야 하는지에 대한 피드백을 제공합니다. 그렇기 때문에 URS는 장비 선정 후가 아니라 선정 전에 작성해야 합니다.

블리스터 씰 무결성 테스트: 대부분의 시설이 충족하지 못하는 규정 준수 요건

3월에 안정성 보고서가 도착했습니다. 카사블랑카의 한 고객이 흡습성 항생제 캡슐(경질 젤라틴, Zone IVb 조건)에 대한 6개월 가속 안정성 데이터를 담은 서류를 AMIP에 제출했습니다. 6개월째의 수분 함량은 사양을 초과한 3.1%였습니다. 근본 원인을 찾는 데 두 달이 걸렸습니다.

필름이 아니었죠. 밀봉 스테이션이었습니다. 열 밀봉 온도가 90일 동안 검증 범위보다 8°C 낮게 유지되었습니다. 온도 센서가 정기 보정 일정에 포함되어 있지 않았기 때문에 알람이 작동하지 않았습니다. 매주 실행해야 하는 씰 무결성 테스트는 실제로는 매월 실행되었고, 사용된 염료 침투 테스트 방법은 검증된 방법이 아니라 QC 팀에서 비공식적으로 대체한 빠른 육안 검사였습니다.

하나의 이야기에 담긴 세 가지 실패. 캘리브레이션 드리프트. 테스트 주파수 편차. 승인되지 않은 방법 대체. 이 중 하나만으로는 안정성 실패를 일으키지 않았을 수도 있습니다. 하지만 모두 합쳐서 그랬죠.

우리가 사용하는 밀봉 무결성 테스트(60mbar에서 ASTM F2338 염료 침투)는 USP 에서 용기 밀폐 무결성 테스트를 위해 지정한 것입니다. 캡슐 블리스터 팩의 경우 “용기 밀폐 무결성'은 형성된 PVC 또는 Alu-Alu 캐비티와 열 밀봉된 알루미늄 뚜껑 호일의 밀폐성을 의미합니다. 테스트는 반드시

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  OQ 중 유효성 검사 - SOP에 설명된 것만이 아닙니다. 검증은 테스트 방법이 문서화된 감도와 특이성으로 정의된 챌린지 압력에서 정의된 최소 크기의 누출을 감지한다는 것을 입증해야 합니다.
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  위험 평가에 따라 설정된 빈도로 실행 - WHO TRS 992 및 21 CFR Part 211은 모두 테스트 빈도를 위험도에 따라 결정할 것을 요구합니다. 구역 IV 또는 IVb 시장에 있는 흡습성 API의 경우, 매주 밀봉 무결성 테스트가 최소한의 방어책이며, 지속적인 생산을 위해서는 매일 테스트하는 것이 좋습니다.
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  씰링 스테이션 보정 및 알람 매개변수에 연결됨 - 씰링 온도 및 압력 설정값에는 검증된 작동 범위, 보정된 센서, 매개변수가 범위를 벗어날 때 트리거되는 활성 경보가 있어야 합니다. 이는 단순한 SOP 요구 사항이 아니라 기계 사양 요구 사항입니다.

HIJ DPP-260이 GMP 캡슐 블리스터 포장 규정 준수를 위해 설계된 방법

저는 자카르타, 카라치, 나이로비에서 HIJ DPP-260 라인을 시운전했습니다. 규정 준수 아키텍처는 문서 수준이 아닌 기계 수준에서 설계했기 때문에 세 시설 모두에서 동일합니다. 이것이 구체적으로 의미하는 바는 다음과 같습니다:

문서 패키지는 사후 고려사항이 아닙니다. 저는 라호르의 한 고객이 경쟁사의 장비를 위해 처음부터 다시 작성하는 데 7개월, 그것도 장비가 창고에 있는 동안 7개월을 소비하는 것을 보고 IQ/OQ/PQ 템플릿 초안을 표준으로 포함하기 시작했습니다. 그 대화를 계기로 장비 패키징 방식이 바뀌었습니다.

유효성 검사 프로세스가 단계별로 어떻게 진행되는지 자세히 알아보려면 다음 문서를 참조하세요. 캡슐 블리스터 포장 기계에 대한 IQ, OQ, PQ 검증 에서는 전체 프로토콜 구조, 일반적인 타임라인, 각 단계에서 기대할 수 있는 문서 결과물에 대해 설명합니다.

아직 규정 준수 요구 사항이 어떤 기계 사양으로 변환되는지 정의하는 단계에 있는 경우, 다음과 같이 시작하세요. 제약 라인에 적합한 캡슐 블리스터 포장기 선택 가이드 - 에서는 URS 개발 프로세스와 GMP 요구 사항이 기계 선택 기준에 어떻게 매핑되는지 설명합니다.

HIJ DPP-260의 GMP 준수 구조 설계: 316L 스테인리스 스틸 제품 접촉 표면, 밀폐형 베어링 어셈블리, IP65 등급 전기 인클로저 - ISO 클래스 7 클린룸 작동을 위해 설계되었습니다. 전체 제품 사양은 다음에서 확인하세요. 캡슐 블리스터 포장기 제품 페이지.

구매 주문서에 서명하기 전에 FAT 문서와 URS 추적 가능한 유효성 검사 패키지를 요구하세요. 납품 후 문서 개발에 1주일이 소요될 때마다 생산 일정이 1주일씩 지연됩니다. 20년 동안 저는 개조된 규정 준수 아키텍처가 처음부터 기계에 설계된 아키텍처만큼 뛰어난 성능을 발휘하는 것을 본 적이 없습니다.
- 포레스터 시앙, HIJ 기계

자주 묻는 질문: 캡슐 블리스터 포장 기계의 GMP 규정 준수